L’Agenzia Italiana del Farmaco fornisce, tra gli elementi utili a orientare la prescrizione e a definire un rapporto fra i benefici e i rischi di baricitinib sui singoli pazienti COVID-19, le principali evidenze ricavate dagli studi su baricitinib per COVID-19.
Studi clinici randomizzati su baricitinib per COVID-19
Studio COV-BARRIER
Il 01/09/2021, Lancet Respir Med pubblica dati dello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo COV-BARRIER.
Lo studio ha arruolato inizialmente soggetti adulti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio, con polmonite o malattia da COVID-19 sintomatica attiva (con sintomi clinici compreso uno tra: febbre, vomito, diarrea, tosse secca, tachipnea) e almeno un marker infiammatorio elevato (CRP, D-dimero, LDH, ferritina). Erano invece esclusi i pazienti che necessitavano di ventilazione meccanica invasiva (NIAID-OS score 7).
A ottobre 2020, a seguito della pubblicazione dei risultati dello studio ACTT-2, lo studio COV-BARRIER è stato emendato per limitare l’arruolamento ai soli soggetti che richiedessero al baseline supporto di ossigeno (NIAID-OS score 5-6).
I pazienti arruolati erano randomizzati 1:1 a ricevere in aggiunta al trattamento standard di cura di base:
- baricitinib 4 mg una volta al giorno (n=764),
- placebo (n=761).
Il trattamento SoC di base comprendeva prevalentemente corticosteroidi (79% dei pazienti, principalmente desametasone) e remdesivir (19% dei pazienti).
Nel periodo 11/06/2020-15/01/2021 sono stati arruolati 1525 pazienti, con età media di 58 anni (il 33% dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni), di cui:
- il 12% non necessitava di supplementazione di ossigeno (OS 4),
- il 63% aveva richiesto ossigeno supplementare (OS 5),
- il 24% aveva richiesto ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva (OS 6).
Le comorbilità più comuni erano l’ipertensione (48%), l’obesità (33%) e il diabete di tipo 2 (29%). Le caratteristiche demografiche e cliniche erano bilanciate tra i gruppi in studio.
L’endpoint composito primario era la percentuale di pazienti progrediti a ossigeno ad alto
flusso/ventilazione non invasiva (OS6) o alla ventilazione meccanica invasiva/ECMO (OS 7) o a decesso (OS 9) entro i primi 28 giorni di studio.
Il principale endpoint secondario era la mortalità per tutte le cause entro il giorno 28.
Risultati dello studio COV-BARRIER su baricitinib per COVID-19
La percentuale stimata di pazienti deceduti o passati a trattamenti ossigeno ad alto flusso/ventilazione non invasiva o a ventilazione meccanica invasiva era inferiore nei pazienti trattati con baricitinib (27,8%) rispetto a placebo (30,5%), ma questo effetto non era statisticamente significativo [OR 0,85 (95% CI 0,67, 1,08); p=0,180].
La percentuale di pazienti deceduti entro il giorno 28 è stata dell’8,1% (62/764) per baricitinib vs 13,3% (101/761) per placebo [HR 0,57 (IC 95%: 0,41, 0,78)], con una riduzione relativa della mortalità del 32%.
Il vantaggio in termini di riduzione della mortalità era confermato anche a 60 giorni (10% vs 15%; HR 0,62; 95%CI 0,47-0,83). In tutti i sottogruppi specificati di gravità, le stime di mortalità erano numericamente inferiori tra i soggetti che ricevevano baricitinb rispetto al placebo. La differenza in mortalità era più pronunciata nel sottogruppo di 370 soggetti che ricevevano ossigeno ad alti flussi o ventilazione non invasiva al baseline (17% vs 29,4%; HR 0,25; 95%CI 0,33-0,80).
[Marconi VC, Ramanan AV, de Bono Set al; COV-BARRIER Study Group. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Aug 31:S2213-2600(21)00331-3. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00331-3. Epub ahead of print. Erratum in: Lancet Respir Med. 2021 Sep 8;: PMID: 34480861; PMCID: PMC8409066].Studio ACTT-2
L’11/12/2020 NEJM pubblica lo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (ACTT-2).
Erano arruolabili nello studio i soggetti adulti con un’infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio e almeno uno dei seguenti parametri:
- infiltrati radiografici, SpO2 ≤94% nell’aria ambiente,
- necessità di ossigeno supplementare,
- necessità di ventilazione meccanica o ECMO.
I soggetti arruolati erano randomizzati (1:1) a ricevere:
- remdesivir (200 mg il giorno 1 e 100 mg una volta al giorno fino a un massimo di 10 giorni) + placebo oppure
- remdesivir (al medesimo dosaggio) + baricitinib (4 mg una volta al giorno, per via orale, per 14 giorni o fino alla dimissione ospedaliera).
Tra maggio e luglio 2020 sono stati randomizzati 1033 soggetti:
- n=515 nel gruppo di combinazione remdesivir+baricitinb
- n=518 nel gruppo remdesivir+placebo.
L’età media della popolazione in studio era di 55 anni; il 30% dei pazienti aveva età pari o superiore a 65 anni; il 14% non aveva richiesto ossigeno supplementare, il 55% aveva richiesto ossigeno supplementare, il 21% era in ventilazione non invasiva od ossigeno ad alto flusso e l’11% era in ventilazione meccanica invasiva o ECMO.
Le comorbilità più comuni erano obesità (56%), ipertensione (52%) e diabete di tipo 2 (37%).
Le principali caratteristiche demografiche e cliniche erano bilanciate tra i due gruppi in studio.
L’endpoint primario, per la popolazione intention-to-treat, era il tempo di recupero entro 29 giorni dopo la randomizzazione definito come il primo giorno in cui veniva raggiunta la categoria 1 (dimissione dall’ospedale senza limitazioni di attività), 2 (essere dimesso dall’ospedale con limitazioni di attività e/o con ossigeno domiciliare) o 3 (ospedalizzazione senza necessità di ossigeno supplementare o di cure mediche) sulla scala ordinaria a 8 categorie.
Risultati dello studio ACTT-2 su baricitinib per COVID-19
Il tempo medio di recupero (endpoint primario) era di
- 7 giorni per baricitinib + remdesivir
- 8 giorni per placebo + remdesivir (RR 1,15; 95% CI 1,00, 1,31; p=0,047).
I pazienti assegnati a baricitinib + remdesivir avevano inoltre una maggiore probabilità di avere uno stato clinico migliore (secondo la scala ordinale a 8 punti) al giorno 15 rispetto ai pazienti assegnati a placebo + remdesivir (OR 1,26; 95% CI 1,01, 1,57; p=0,044).
La percentuale di pazienti deceduti o passati alla ventilazione non invasiva/ad alto flusso l’ossigeno o la ventilazione meccanica invasiva al giorno 29 era inferiore nel gruppo baricitinib + remdesivir (23%) vs placebo + remdesivir (28%) (OR 0,74; 95% CI 0,56, 0,99; p=0,039).
La percentuale di pazienti deceduti entro il giorno 29, inoltre, è stata del 4,7% (24/515) per baricitinib + remdesivir vs 7,1% (37/518) per placebo + remdesivir.
[Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK. Baricitinib plus remdesivir for hospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:795–807.]Revisioni scientifiche e meta-analisi
AIFA segnala revisioni scientifiche e meta-analisi condotte da importanti gruppi di ricerca nelle quali sono sintetizzati i risultati degli studi clinici di volta in volta disponibili.
Nella living systematic review curata dal gruppo Cochrane in collaborazione con diverse istituzioni universitarie e di ricerca, l’analisi dei dati disponibili derivanti da RCT, aggiornata al 22/09/2021, conferma l’effetto protettivo di baricitinib su outcome di mortalità sia in monoterapia (RR 0,62; 95%CI 0,46-0,83 vs placebo) sia in combinazione con remdesvir (RR 0,65; 95%CI 0,40-1,07 vs remdesivir).
In un’altra meta-analisi che ha incluso 4363 pazienti COVID-19 trattati con JAK inhibitori, l’utilizzo di questi farmaci è risultato associato ad aumento del tasso di recupero (RR 1,17; 95% CI: 1,01–1,36), a minor tempo di recupero (differenza media -0,96; 95% CI: -1,15-0,77), a ridotto rischio di deterioramento clinico (RR 0,66; 95%CI: 0,48–0,89) nonché a ridotto tasso di mortalità (RR 0,52; 95% CI: 0,36–0,76)
[Limen RY, Sedono R, Sugiarto A, Hariyanto TI. Janus kinase (JAK)-inhibitors and coronavirus disease 2019 (COVOD-19) outcomes: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021 Sep 20. doi: 10.1080/14787210.2021.1982695. Epub ahead of print. PMID: 34538216].Raccomandazioni di organismi internazionali
Il National Institutes of Health (NIH) su baricitinib per COVID-19 – Section last reviewed and updated 8/25/2021
Nei pazienti recentemente ospedalizzati con bisogno di ossigeno in rapido aumento che richiedono ventilazione meccanica non invasiva o ossigeno ad alti flussi in presenza di elevati livelli di indici di flogosi, il panel di esperti del NHI raccomanda l’utilizzo di baricitinib in aggiunta a desametasone o a desametasone+remdesivir (Raccomandazione BIIa).
Infectious Diseases Society of America (IDSA) su baricitinib per COVID-19 – Section last reviewed and updated 8/21/2021
Raccomandazione #17
Nei pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 grave (cioè con SpO2≤94% in aria ambiente, compresi i soggetti in terapia con ossigeno supplementare, ossigeno attraverso un dispositivo ad alto flusso o ventilazione non invasiva) e con marcatori infiammatori elevati, ma non sottoposti a ventilazione meccanica invasiva, il panel di esperti IDSA raccomanda l’utilizzo di baricitinib (raccomandazione condizionale, moderata certezza dell’evidenza).
Osservazioni:
- Baricitinib 4 mg al giorno fino a 14 giorni o fino alla dimissione dall’ospedale;
- Baricitinib sembra dimostrare il maggior beneficio nei pazienti con COVID-19 grave su ossigeno ad alto flusso/ventilazione non invasiva al basale;
- I pazienti che ricevono baricitinib per COVID-19 non devono ricevere tocilizumab né altri inibitori dell’IL-6.
Raccomandazione #18
Nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave (cioè con SpO2≤94% in aria ambiente, compresi i pazienti in terapia con ossigeno supplementare, ossigeno attraverso un dispositivo ad alto flusso o ventilazione non invasiva) che non possono ricevere terapia corticosteroidea (SoC) a causa di una controindicazione, il panel IDSA suggerisce l’uso di baricitinib con remdesivir piuttosto che di remdesivir da solo (raccomandazione condizionale, bassa certezza dell’evidenza).
Osservazione: i benefici di baricitinib + remdesivir per le persone in ventilazione meccanica sono incerti.
