Le resistenze batteriche sono parte del normale processo evolutivo dei batteri.
Tuttavia, questo processo è sempre più amplificato dalla pressione selettiva esercitata dall’uso diffuso e dall’abuso di antibiotici sia in ambito umano che veterinario.
Il rapporto OMS sulle resistenze batteriche
Il rapporto dell’OMS Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance
System conferma che l’antibiotico resistenza è in aumento, in particolar modo nei paesi a basso-medio reddito, causando mortalità e morbilità significative.
Popolazioni vulnerabili come bambini e neonati sono colpite in modo sproporzionato da infezioni resistenti agli antibiotici in questi Paesi.
Polmoniti e infezioni del sangue sono tra le principali cause di mortalità infantile (sotto i 5 anni). Infatti, circa il 30% dei neonati con sepsi muore a causa di infezioni batteriche resistenti agli antibiotici di prima linea.
Per questi motivi, sono urgenti nuovi trattamenti antibatterici.
I patogeni prioritari
Il rapporto 2021 dell’OMS sull’analisi e lo sviluppo clinico e preclinico degli antibiotici valuta le diverse pipeline dei candidati antibatterici nelle varie fasi di sviluppo.
Nello specifico, presenta un’analisi degli agenti antibatterici nello sviluppo preclinico (terza revisione annuale) e clinico (quinta revisione annuale).
L’analisi copre agenti antibatterici tradizionali (piccole molecole ad azione diretta) e non tradizionali in via di sviluppo in tutto il mondo, valutando in che misura l’attuale pipeline affronta le infezioni causate da agenti patogeni considerati prioritari: Mycobacterium
tuberculosis e Clostridioides difficile.
Nuovi antibiotici e resistenze batteriche: a che punto siamo
Questo documento risulta particolarmente importante perché consente a policy maker, medici e ricercatori di valutare quali agenti antibatterici raggiungeranno potenzialmente “il letto del paziente” nei prossimi 8-10 anni.
Considerando che, sebbene la pipeline includa alcuni prodotti innovativi, solo una parte di questi arriverà sul mercato, a causa dell’alto tasso di fallimento caratteristico del processo di sviluppo dei farmaci.
L’attuale pipeline clinica è caratterizzata da 77 antibiotici e/o combinazioni che includono almeno una nuova entità terapeutica. Di questi, 45 sono agenti antibatterici tradizionali e 32 non tradizionali (anticorpi, batteriofagi o enzimi derivati dai fagi, modulatori del microbioma, immunomodulanti ed altri agenti).
Inoltre, ci sono altri 3 antibiotici in fase di richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio.
I composti tradizionali
Dei 45 antibiotici tradizionali:
- 27 (60%) risultano essere attivi contro i patogeni batterici prioritari dell’OMS.
- 13 (28%) contro M. tuberculosis.
- 5 (11%) esclusivamente contro C. difficile.
Dei 27 antibiotici in fase di sviluppo contro i patogeni batterici prioritari, 6 soddisfano almeno uno dei criteri di innovazione dell’OMS. Di questi 6 composti innovativi, solo 2 sono attivi contro almeno un batterio Gram-negativo multiresistente (MDR) della categoria “critica” (es. Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ed Enterobacterales resistenti ai carbapenemi).
Oltre il 40% (13/27) sono combinazioni di β-lattamici e inibitori della β-lattamasi, con un notevole divario nell’attività contro i produttori di metallo-β-lattamasi.
Antibiotici approvati
L’analisi dei nuovi antibatterici approvati evidenzia che dal 1° luglio 2017, solo 12 sono stati approvati da FDA, EMA o da entrambe. Inoltre, sebbene con alcune eccezioni, tutti i nuovi agenti approvati hanno benefici clinici limitati rispetto a quelli esistenti.
Infine, oltre l’80% (10/12) degli antibiotici approvati appartiene a classi di antibiotici esistenti, già caratterizzati da meccanismi di resistenza.
Dall’ultimo rapporto, è stato approvato un nuovo antibiotico, il Cefiderocol, efficace contro tutti e tre i batteri Gram-negativi critici, compresi gli isolati portatori di una varietà di
β-lattamasi, tra cui ESBL e AmpC.
Le molecole promettenti
Qualche nota positiva arriva dalla preclinica, dove risultano circa 217 agenti/programmi antibatterici in sviluppo.
Tra queste molecole, molte sono attive contro più di un “agente patogeno critico”: 69 (31,8%) hanno attività contro Pseudomonas aeruginosa e 50 (23%) hanno attività contro Acinetobacter baumannii.
Inoltre, circa il 28% risulta attivo contro Enterobacterales.
Le caratteristiche degli antibiotici in sviluppo
Tra le molecole in fase di sviluppo:
- 90 (41,5%) sono piccole molecole ad azione diretta.
- 33 sono peptidi antimicrobici (15,2%).
- 92 (42,4%) prodotti non tradizionali, inclusi batteriofagi (n = 28; 12,9%), anticorpi (n = 8 ; 3,7%) e composti immunomodulatori (n = 7; 3,2%).
Le conclusioni
Questo rapporto testimonia l’attenzione dell’OMS nell’affrontare la carenza di sviluppo di nuovi farmaci antibatterici coordinando gli sforzi di ricerca e sviluppo globali. Ed evidenzia anche come la pipeline clinica e gli agenti antibatterici recentemente approvati non siano sufficienti per affrontare la sfida dell’aumento dell’emergenza e della diffusione della resistenze batteriche.
Inoltre, il declino degli investimenti privati e la mancanza di innovazioni nello sviluppo di nuovi antibiotici stanno minando gli sforzi per combattere le infezioni resistenti ai farmaci.
