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Anakinra in pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19

Nello studio SAVE-MORE di Sobi e Istituto ellenico per lo studio della sepsi, anakinra ha migliorato del 64% i risultati clinici complessivi in pazienti ospedalizzati affetti da COVID-19 con polmonite da moderata a severa

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) (Sobi™) e l’Istituto Ellenico per lo Studio della Sepsi hanno annunciato risultati dello studio SAVE-MORE, che ha valutato l’effetto di anakinra in pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19 da moderata a severa.

L’uso precoce e mirato di anakinra, in aggiunta agli attuali standard di cura, nei pazienti ospedalizzati con prognosi sfavorevole, ha ridotto la mortalità e la progressione verso una grave insufficienza respiratoria, aumentando al tempo stesso il numero di pazienti dimessi dall’ospedale in assenza di infezione da COVID-19.

Anakinra (Kineret®) è un antagonista del recettore dell’interleuchina-1. 

Emanuele Nicastri, infettivologo e direttore Divisione Malattie Infettive dell’Istituto Spallanzani di Roma, Istituto di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico di riferimento nazionale per l’epidemia di SARS-CoV-2 in Italia e Centro Coordinatore Italiano dello studio, afferma: «Anakinra ha già dimostrato efficacia nello spegnere la tempesta citochinica tipica del Coronavirus. Avere il supporto diagnostico di un biomarcatore è senza dubbio un ulteriore valore aggiunto testimoniato dai risultati di SAVE-MORE. Consente infatti di capire precocemente se la terapia può essere efficace per quel singolo paziente, adattandola alle sue caratteristiche, e riducendo la possibilità di peggioramento delle funzioni respiratorie».  

Lo studio SAVE-MORE su anakinra nei pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19 da moderata a severa

SAVE-MORE (NCT04680949; suPAR-Guided Anakinra Treatment for Management of Severe Respiratory Failure by COVID-19) è uno studio cardine di confermatorio di Fase III, randomizzato e controllato (RCT).

SAVE-MORE ha identificato specificatamente i pazienti a rischio di grave insufficienza respiratoria mediante la misurazione di livelli elevati di suPAR (recettore dell’attivatore del plasminogeno urochinasi solubile), un biomarcatore plasmatico che riflette l’attivazione immunitaria ed è stato in precedenza associato a prognosi sfavorevole in una serie di condizioni.

Si tratta del primo studio nel quale si valutano i pazienti chiaramente identificati come popolazione a rischio prima del ricovero in terapia intensiva (ICU).

Lo studio è volto a valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento precoce con anakinra in pazienti identificati da suPAR e con infezioni delle vie respiratorie inferiori da SARS-CoV-2, con l’obiettivo di migliorare lo stato clinico del COVID-19 in 28 giorni secondo la scala di progressione clinica (CPS) da 11 punti stabilita dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS).

Su 1060 pazienti presi in considerazione, 606 sono stati randomizzati in 40 centri tra Grecia e Italia. Oltre all’Istituto Nazionale Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani, gli altri centri italiani inclusi nello studio sono:

  • Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS di Roma, l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e l’IRCCS Humanitas,
  • Azienda Socio Sanitaria Territoriale degli Spedali Civili di Brescia,
  • IRCCS Ospedale Sacro Cuore Don Calabria di Negrar (VR),
  • Ospedale di Jesolo,
  • Ospedale Policlinico San Martino IRCCS di Genova.

SAVE-MORE è uno studio indipendente e sponsorizzato dallo sperimentatore, l’Istituto Ellenico per lo Studio della Sepsi, diretto da Evangelos Giamarellos-Bourboulis, professore di Medicina Interna e Malattie Infettive presso l’Università Nazionale Capodistriana di Atene, presidente della European Shock Society e chairman dell’European Sepsis Alliance.

Sobi ha contribuito allo studio mettendo a disposizione finanziamenti e il farmaco sperimentale senza intervenire sulla concezione o la gestione dello studio.

Risultati dello studio SAVE-MORE su anakinra nei pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19

L’analisi dell’endpoint primario, la scala ordinale comparativa a 11 punti (CPS) di progressione clinica dell’OMS, al giorno 28 ha dimostrato un miglioramento significativo nei pazienti che ricevevano il trattamento standard di cura più anakinra, rispetto ai pazienti che ricevevano lo standard di cura più placebo (Odds Ratio 0,36; p <0,001).

È diminuito il numero di pazienti deceduti o in progressione verso una grave insufficienza respiratoria. Inoltre si è rilevato un aumento del numero di pazienti dimessi dall’ospedale senza evidenza di infezione da COVID-19. Questi cambiamenti erano evidenti al giorno 14 (Odds Ratio 0,59; p = 0,001).

Sobi intende discutere i risultati di SAVE-MORE con le Autorità Regolatorie per valutare la possibilità di approvazione di anakinra per questa indicazione.

Lo studio SAVE per la valutazione del marcatore specifico suPAR come criterio di selezione dei pazienti da candidare al trattamento con anakinra

Lo studio SAVE ha introdotto la necessità di elaborare una nuova strategia per la gestione del COVID-19: utilizzare un biomarcatore specifico per prevedere quale paziente ricoverato svilupperà una insufficienza respiratoria grave (severe respiratory insufficiency – SRF) e, se il test è positivo, quando iniziare un trattamento anti-infiammatorio precoce con anakinra per prevenire la progressione a SRF.

Nel corso dello studio SAVE (NCT04357366), i pazienti con infezione del tratto respiratorio inferiore e sindrome respiratoria acuta da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ad alto rischio di progressione verso l’insufficienza respiratoria grave sono stati individuati facendo ricorso al biomarcatore suPAR. Il trattamento precoce ha previsto la somministrazione di anakinra  per un massimo di 10 giorni nel tentativo di prevenire la progressione verso l’insufficienza respiratoria grave. Il dosaggio è stato 100 mg/die per via sottocutanea.

Si tratta di uno studio interventistico in aperto a braccio singolo e prevede l’inclusione di 1000 pazienti. L’analisi preliminare ha esaminato i risultati su 130 individui che hanno iniziato il trattamento precoce con anakinra.

L’analisi ad interim dello studio SAVE al giorno 14 ha mostrato che un trattamento precoce con anakinra, come indicato dal biomarcatore suPAR, ha significativamente diminuito l’incidenza di insufficienza respiratoria grave in pazienti Covid-19 con polmonite rispetto a un corrispondente gruppo di controllo.

In particolare, l’incidenza della SRF tra i 130 pazienti è stata del 22,3% rispetto al 59,2% nei gruppi di confronto con trattamenti standard. La mortalità a 30 giorni è stata rispettivamente dell’11,5% e del 22,3%.

Anche lo studio SAVE è uno studio indipendente e sponsorizzato dallo sperimentatore, l’Istituto Ellenico per lo Studio della Sepsi. Sobi ha contribuito allo studio mettendo a disposizione finanziamenti e il farmaco sperimentale senza intervenire sulla concezione o la gestione dello studio.

Indicazioni di anakinra

In Europa, anakinra ha ottenuto l’indicazione per il trattamento di segni e sintomi dell’artrite reumatoide (AR) in combinazione con metotrexato negli adulti che presentano una risposta inadeguata al metotrexato in monoterapia.

In aggiunta, anakinra è indicato negli adulti, adolescenti, bambini e neonati di età pari o superiore a 8 mesi con un peso corporeo di 10 kg o superiore per il trattamento delle sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS), incluse la malattia infiammatoria multisistemica a esordio neonatale (NOMID), la sindrome neurologica, cutanea e articolare infantile cronica (CINCA), la sindrome di Muckle-Wells (MWS) e la sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS).

Inoltre anakinra è indicato da solo o, se appropriato, in associazione con colchicina, per il trattamento della febbre mediterranea familiare (FMF).

È anche indicato negli adulti, adolescenti, bambini e neonati di età pari o superiore a 8 mesi con un peso corporeo di 10 kg o superiore per il trattamento del morbo di Still, inclusa l’artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA) e il morbo di Still a esordio nell’adulto (AOSD), con caratteristiche sistemiche di attività della malattia da moderata ad elevata, o nei pazienti con malattia ancora attiva dopo il trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o glucocorticoidi.

Anakinra può essere somministrato in monoterapia o in associazione con altri farmaci antinfiammatori nonché farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).

suPAR

suPAR (recettore dell’attivatore del plasminogeno urochinasi solubile) è il biomarcatore rilevato dai prodotti suPARnostic® di ViroGates. Si tratta di una proteina presente nel plasma e misurabile in ogni essere umano.

suPAR è considerato un biomarcatore dello stato di rischio generale che indica:

  • presenza della malattia,
  • gravità e progressione,
  • danno agli organi,
  • rischio di mortalità in aree terapeutiche come malattie cardiovascolari, malattie renali, diabete di tipo 2, tumori ecc.

Concentrazioni plasmatiche di suPAR ≥6 ng/ml possono essere uno strumento prognostico adeguato; la capacità prognostica è stata convalidata da dati prospettici raccolti dal consorzio ISIC.

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