I dati su trastuzumab deruxtecan per il carcinoma gastrico avanzato HER2 positivo provengono dal trial a braccio singolo di fase 2 DESTINY-Gastric02, il primo studio sull’anticorpo monoclonale coniugato (ADC) di Daiichi Sankyo e AstraZeneca nei pazienti occidentali con carcinoma gastrico metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2+.
La risposta clinicamente significativa e duratura e il profilo di sicurezza sono coerenti con quelli dello studio registrativo DESTINY-Gastric01, precedentemente pubblicato su The New England Journal of Medicine, che aveva valutato trastuzumab deruxtecan in pazienti giapponesi e coreani affetti da adenocarcinoma gastrico o GEJ avanzato HER2-positivo progredito a due o più regimi di trattamento precedenti, tra cui trastuzumab, una fluoropirimidina e chemioterapia contenente platino.
Trastuzumab deruxtecan, infatti, ottiene una risposta tumorale clinicamente significativa e duratura nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) metastatico e/o non resecabile HER2-positivo, precedentemente trattato con un regime terapeutico contenente trastuzumab.
Gilles Gallant, BPharm, PhD, FOPQ, vice presidente senior, capo globale del dipartimento di Sviluppo Oncologico, R&S di Daiichi Sankyo dichiara che questi dati aggiuntivi sosterranno le argomentazioni dell’Azienda con le autorità sanitarie globali perché trastuzumab deruxtecan diventi un’opzione per i pazienti con carcinoma gastrico metastatico HER2-positivo.
Lo studio DESTINY- Gastric02
DESTINY-Gastric02 è uno studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo su pazienti occidentali. Valuta la sicurezza e l’efficacia di trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) in pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo metastatico e/o non resecabile, con progressione della malattia durante o dopo un regime terapeutico contenente trastuzumab.
L’endpoint primario del DESTINY-Gastric02 è il tasso di risposta oggettiva confermata (ORR) basata su una revisione centrale indipendente (ICR).
Gli endpoint secondari includono:
- sopravvivenza libera da progressione (PFS),
- sopravvivenza complessiva (OS),
- durata della risposta (DoR) e la sicurezza.
DESTINY-Gastric02 ha arruolato 79 pazienti in diversi centri in Nord America e Europa.
Dati di efficacia di trastuzumab deruxtecan per il carcinoma gastrico
Nell’analisi primaria di DESTINY-Gastric02, trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) ha dimostrato un tasso di risposta globale confermato (ORR) del 38,0% (n=30; CI: 27,3 – 49,6), secondo la valutazione di una revisione centrale indipendente (ICR). Su un totale di 79 pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan, sono state osservate tre (3,8%) risposte complete (CR) e 27 (34,2%) risposte parziali (PR).
Dopo un follow-up mediano di 5,7 mesi, la durata mediana della risposta (DoR) di trastuzumab deruxtecan è stata di 8,1 mesi (95% CI: 4,1 – NE). La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 5,5 mesi (95% CI: 4,2 – 7,3). È stato osservato un endpoint esplorativo del tasso di controllo della malattia confermato (DCR) dell’81% (95% CI; 70,6 – 89,0).
Salvatore Siena, professore ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Milano e direttore della Struttura Complessa Oncologia Falk e del Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Medicina Molecolare dell’Ospedale Metropolitano Niguarda, sottolinea che i nuovi dati di efficacia di trastuzumab deruxtecan per il carcinoma gastrico HER2-positivo dimostrano che questa terapia è la più potente oggi mai raggiunta nella storia dell’Oncologia Medica per il carcinoma gastrico HER2-positivo non suscettibile di terapia chirurgica, in una situazione clinica molto difficile, cioè dopo avere fallito la prima linea di terapia medica oncologica.
Profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan per il carcinoma gastrico nello studio DESTINY-Gastric02
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore correlati al trattamento osservati in DESTINY-Gastric02 sono stati:
- anemia (7,6%),
- neutropenia (7,6%),
- nausea (3,8%),
- astenia (3,8%),
- vomito (1,3%),
- diarrea (1,3%),
- inappetenza (1,3%),
- piastrinopenia (1,3%).
Sette pazienti (8,9%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento. Sono stati riportati sei casi (7,6%) di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite correlate al trattamento, come determinato da un comitato di aggiudicazione indipendente. La maggior parte (83%) era di basso grado (grado 1 o grado 2), con un caso di grado 5 (morte correlata a ILD o polmonite).
Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un ADC specifico per il recettore HER2 realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata Daiichi Sankyo. È costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile a un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.
Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato in Canada, Stati Uniti, UE, Regno Unito, Israele e Giappone, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è anche approvato in USA, Israele e Giappone per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico HER2-positivo localmente avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.
Trastuzumab deruxtecan è approvato negli USA con un warning box per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale.
Nel maggio 2020, trastuzumab deruxtecan ha ricevuto la designazione come breakthrough therapy negli USA per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC) HER2-mutato in progressione di malattia durante o dopo una terapia a base di platino.
Il programma di sviluppo clinico di trastuzumab deruxtecan
Un ampio programma di sviluppo è in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori che esprimono HER2, inclusi il carcinoma mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono anche in corso ulteriori studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti anti-tumorali, quali l’immunoterapia.
Nel report dell’ASCO Clinical Cancer Advances 2021,trastuzumab deruxtecan è stato definito come uno dei due progressi significativi nel contesto dell’ “Evoluzione Clinica dell’Anno: La profilazione molecolare che guida i progressi nell’ambito dei carcinomi gastrointestinali”(“ASCO Clinical Advance of the Year: Molecular Profiling Driving Progress in GI Cancers”), sulla base dei dati degli studi DESTINY-CRC01 e DESTINY-Gastric01. È stato inoltre definito come uno dei progressi dell’anno nell’ambito della medicina di precisione per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, sulla base dei risultati ad interim della coorte con HER2 mutato del trial DESTINY-Lung01.
La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale per sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan, cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a luglio 2020 . L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà inoltre unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.
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