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Elivaldogene autotemcel per l’adrenoleucodistrofia celebrale

Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha espresso parere positivo raccomandando l'autorizzazione all'immissione in commercio di elivaldogene autotemcel. Questa terapia genica sperimentale una tantum si sta dimostrando in grado, in una buona percentuale di casi, di stabilizzare la progressione della malattia evitando la perdita di funzioni neurologiche

Bluebird bio ha presentato i dati aggiornati a lungo termine sulla terapia genica sperimentale con elivaldogene autotemcel (eli-cel) per il trattamento dell’adrenoleucodistrofia celebrale (CALD). Elivaldogene autotemcel (precedentemente Lenti-D) ha quindi ricevuto il parere positivo del CHMP dell’EMA per pazienti di età inferiore a 18 anni con adrenoleucodistrofia cerebrale precoce.

Dati a supporto del profilo clinico di elivaldogene autotemcel per l’adrenoleucodistrofia celebrale

In particolare, i dati a 24 mesi di follow-up dello studio registrativo di Fase 2/3 Starbeam (ALD-102) mostrano che il 90% dei pazienti valutabili (27/30) è in vita e non presenta disabilità funzionali maggiori (MFD, definite come perdita di comunicazione, cecità corticale, necessità di alimentazione con tubi, incontinenza totale, dipendenza dalla sedia a rotelle e perdita completa del movimento volontario). L’endpoint primario di questo studio ormai completo era proprio la sopravvivenza libera da MFD a due anni di follow-up. Due pazienti si sono ritirati dallo studio a discrezione dello sperimentatore; un paziente ha avuto una rapida progressione della malattia all’inizio dello studio con conseguenti MFD e successivo decesso.

Inoltre, i pazienti dello studio di follow-up a lungo termine (LFT-304) sono in vita e liberi da MFD fino a quasi 7 anni di follow-up; 31/32 hanno un punteggio di funzione neurologica stabile. Questi dati indicano quindi che eli-cel stabilizza la progressione della malattia. Continua infatti a mostrare un effetto durevole sulla sopravvivenza libera da MFD, con il follow-up pari a 82,7 mesi.

Lo studio di follow-up di sicurezza ed efficacia a lungo termine (LTF-304) monitora i pazienti che sono stati trattati con elivaldogene autotemcel per CALD e hanno completato due anni di follow-up negli studi sponsorizzati da bluebird bio.

Elivaldogene autotemcel continua ad essere valutato anche nello studio di fase 3 ALD-104, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di elivaldogene autotemcel dopo condizionamento mieloablativo con busulfano e fludarabina in pazienti con CALD.

Dopo l’approvazione della CE, è previsto che i pazienti trattati con elivaldogene autotemcel in Europa siano arruolati nel registro REG-502 Stargazer.

Dati di sicurezza su elivaldogene autotemcel

Il regime terapeutico, costituito da mobilizzazione/aferesi, condizionamento e infusione di elivaldogene autotemcel ha mostrato un profilo di sicurezza/tollerabilità che riflette essenzialmente gli effetti noti della mobilizzazione/aferesi e del condizionamento.

Per quanto riguarda la sicurezza, nei 51 pazienti trattati con eli-cel negli studi ALD-102, LTF-304 e ALD-104 non ci sono state segnalazioni di:

  • mancato attecchimento,
  • rigetto o malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD, graft-versus-host disease),
  • generazione di lentivirus competente per la replicazione,
  • oncogenesi inserzionale,
  • mortalità associata al trapianto (TRM).

Le reazioni avverse attribuite a elivaldogene autotemcel osservate negli studi clinici includono cistite virale, pancitopenia e vomito.

Adrenoleucodistrofia

L’adrenoleucodistrofia (ALD) è un disturbo metabolico raro dovuto ad alcune mutazioni del gene ABCD1 sul cromosoma X. Tali mutazioni alterano la produzione della proteina dell’adrenoleucodistrofia (ALDP), causando quindi un accumulo a livelli tossici di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) soprattutto nella corteccia surrenale, nella sostanza bianca del cervello e nel midollo spinale.

La forma più grave di ALD è l’adrenoleucodistrofia cerebrale (CALD), malattia neurodegenerativa progressiva che comporta la degenerazione della mielina. Solitamente, i segni della CALD si manifestano nell’infanzia (età mediana 7 anni) e, senza trattamento, progrediscono rapidamente con le 6 disabilità funzionali maggiori (MFD) fino al decesso.

L’unica opzione oggi disponibile per il trattamento della CALD consiste nel trapianto allogenico di cellule staminali. Questo comporta però il rischio di gravi complicanze immunologiche (allo-HSCT).

Elivaldogene autotemcel (eli-cel)

Eli-cel è una terapia genica sperimentale a somministrazione una tantum. È stata studiata per aggiungere copie funzionali del gene ABCD1 nelle cellule staminali (HSCs) ematopoietiche del paziente stesso, trasdotte ex vivo con il vettore lentivirale Lenti-D (LVV). L’aggiunta del gene funzionale ABCD1 determina nel paziente la produzione della proteina dell’adrenoleucodistrofia (ALDP), che si pensa sia in grado di attivare la disaggregazione dei VLCFA o comunque facilitarne la scomposizione.

L’obiettivo del trattamento con eli-cel è stabilizzare il progredire della CALD nei bambini per i quali non è disponibile un donatore compatibile, preservandone quante più funzioni neurologiche possibili e migliorandone la sopravvivenza.

Questo trattamento infatti non richiede cellule staminali ematopoietiche (CSE) da un donatore.

Nell’ottobre 2020, EMA ha accettato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) di bluebird bio per la terapia genica sperimentale elivaldogene autotemcel per il trattamento dei pazienti con CALD. Elivaldogene autotemcel è stato accettato nello schema Priority Medicines (PRIME) dell’EMA nel luglio 2018, e in precedenza aveva ottenuto lo status di Prodotto Medicinale Orfano.

Elivaldogene autotemcel non è approvato per nessuna indicazione in nessuna area geografica.

La diagnosi precoce di CALD

La diagnosi precoce di CALD è essenziale, poiché il trattamento deve essere somministrato prima che la malattia progredisca troppo. L’esito del trattamento infatti varia a seconda dello stadio clinico della malattia. Lo screening neonatale è un fattore critico per la diagnosi precoce di ALD e consente di accedere a una finestra di opportunità per l’instaurazione tempestiva delle terapie disponibili.

Dopo la diagnosi di ALD, è fondamentale effettuare regolarmente una risonanza magnetica per rilevare i cambiamenti della sostanza bianca indicativi della progressione verso la CALD, poiché attualmente non è possibile prevedere quali pazienti affetti da ALD svilupperanno la CALD.

In assenza di uno screening neonatale per l’ALD, la diagnosi precoce dei sintomi dell’ALD è fondamentale per consentire un trattamento tempestivo.

Purtroppo, nella maggior parte dei paesi dell’UE non esiste uno screening neonatale per la ALD. Quindi è difficile individuare i pazienti a rischio di sviluppare la CALD. Ad oggi, i Paesi Bassi sono l’unico paese europeo ad aver approvato l’aggiunta dell’ALD al proprio programma di screening neonatale.

Negli USA, lo screening neonatale per l’ALD è stato aggiunto al programma di screening universale raccomandato nel febbraio 2016. Attualmente è attivo in 19 stati e nel Distretto di Columbia, pari a oltre il 60% dei neonati statunitensi.

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