I primi dati su datopotamab deruxtecan nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico in progressione dopo il trattamento standard mostrano un’attività clinica preliminare e un controllo della malattia promettenti nella coorte di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC, Triple Negative Breast Cancer) metastatico in progressione dopo il trattamento standard.
Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) è l’anticorpo monoclonale coniugato (ADC, Antibody Drug Conjugate) DXd anti-TROP2 di Daiichi Sankyo e AstraZeneca.
Lo studio TROPION-PanTumor01
TROPION-PanTumor01 è il primo studio sull’uomo di fase 1 multicentrico, in aperto, in due parti, disegnato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preliminare di datopotamab deruxtecan in pazienti con tumori solidi avanzati refrattari o recidivanti al trattamento standard o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard, inclusi il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) e il carcinoma mammario ormono-positivo (HR+).
La parte dello studio di aumento della dose ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di dosi crescenti di datopotamab deruxtecan per determinare la dose massima tollerata e/o la dose raccomandata per l’espansione a pazienti affetti da NSCLC avanzato non resecabile. La parte dello studio relativa all’espansione della dose ha valutato ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità di datopotamab deruxtecan a dosaggi selezionati (4 mg/kg, 6 mg/kg e 8 mg/kg) in pazienti con NSCLC. Sulla base dell’efficacia e della sicurezza preliminari, la dose di 6 mg/kg è stata identificata come dose raccomandata per la coorte NSCLC.
Coorte TNBC dello studio TROPION-PanTumor01
La coorte TNBC è stata aggiunta nel luglio 2020 e sta attualmente valutando pazienti con TNBC metastatico che ricevono datopotamab deruxtecan (6 mg/kg) dopo recidiva o progressione della malattia con il trattamento standard. La coorte HR positiva / HER2 negativa è stata aggiunta nel marzo 2021 e sta attualmente valutando pazienti con carcinoma mammario metastatico HR positivo / HER2 negativo che ricevono datopotamab deruxtecan (6 mg/kg) dopo recidiva o progressione della malattia con il trattamento standard.
Le pazienti arruolate erano state già trattate con una mediana di quattro precedenti linee di terapia (range, 1-9, comprese le precedenti linee di terapia nel setting [neo] adiuvante o metastatico) con la maggioranza (88%) che aveva ricevuto più di due precedenti linee di trattamento, compreso un taxano (83%), chemioterapia a base di platino (50%), immunoterapia (33%), sacituzumab govitecan (8%) e un inibitore di PARP (4%). Al cut-off dei dati dell’8 gennaio 2021, il 75% delle pazienti risultava in trattamento con datopotamab deruxtecan.
Gli endpoint di sicurezza includono tossicità dose-limitanti ed eventi avversi seri.
Gli endpoint di efficacia includono ORR, DCR, durata della risposta, tempo alla risposta, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale. Sono in fase di valutazione anche gli endpoint di farmacocinetica, di biomarcatori e immunogenicità.
Dati di efficacia dello studio TROPION-PanTumor01 su datopotamab deruxtecan nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico
Il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutata tramite revisione centrale indipendente in cieco, è stato del 43% in 21 pazienti valutabili trattate con datopotamab deruxtecan [6 mg/kg (n=19) o 8 mg /kg (n=2)]. Si sono osservate 5 risposte complete o parziali (CR/PR) confermate, con 4 ulteriori CR/PR in attesa di conferma al momento del cut-off dei dati dell’8 gennaio 2021.
Il tasso di controllo della malattia è risultato del 95%.
Dati di sicurezza dello studio TROPION-PanTumor01 su datopotamab deruxtecan nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico
Nello studio TROPION-PanTumor01, il profilo di sicurezza di datopotamab deruxtecan osservato nella coorte con carcinoma mammario triplo negativo è in linea con quanto riscontrato in quella con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi; tuttavia, le riduzioni del dosaggio dovute agli eventi avversi si sono verificate in sei pazienti (25%) ed erano più comunemente dovute a stomatite (13%) e infiammazione della mucosa (8%).
Eventi avversi di grado III o superiore emersi durante il trattamento, indipendentemente dalla causalità, si sono verificati nel 33% delle pazienti, e includevano:
- stomatite (13%),
- astenia (4%),
- anemia (4%).
Non si sono verificati invece diarrea o neutropenia di grado III o superiori.
Gli eventi avversi più comuni emersi durante il trattamento in ≥25% delle pazienti erano:
- stomatite,
- nausea,
- affaticamento,
- vomito,
- alopecia.
Non si sono osservati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) valutati come correlati al farmaco.
L’antigene TROP2 nel carcinoma mammario triplo negativo
Il TROP2 (antigene 2 della superficie cellulare dei trofoblasti) è una glicoproteina transmembrana iper-espressa in diversi tipi di tumori solidi, incluso il carcinoma mammario. L’iper-espressione di TROP2 è associata alla crescita e alla proliferazione delle cellule tumorali e a una scarsa sopravvivenza dei pazienti.
Sebbene il TROP2 sia espresso in tutti i sottotipi di carcinomi mammari, è iper-espresso in circa l’80% delle pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo. Perciò questo antigene è un target molecolare promettente per lo sviluppo terapeutico.
I carcinomi mammari tripli negativi sono caratterizzati da test negativi per i recettori ormonali (HR) degli estrogeni e del progesterone e per il recettore 2 del fattore umano di crescita epiteliale (HER2).
Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd)
Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) è un anticorpo monoclonale coniugato (ADC) anti-TROP2, realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata da Daiichi Sankyo.
È attualmente in corso a livello globale un ampio programma di sviluppo chiamato TROPION. Comprende trial che valutano l’efficacia e la sicurezza di datopotamab deruxtecan nel trattamento di diversi tumori, inclusi:
- NSCLC (carcinoma polmonare non a piccole cellule),
- TNBC (carcinoma mammario triplo negativo),
- carcinoma mammario HR positivo.
Sono inoltre in corso ulteriori studi in combinazione con altri trattamenti oncologici come l’immunoterapia.
La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca per lo sviluppo e la commercializzazione di datopotamab deruxtecan
Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente datopotamab deruxtecan a luglio 2020. L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di datopotamab deruxtecan.
