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La preparazione galenica effettuata nella Farmacia Ospedaliera permette di raggiungere gli importanti obiettivi della personalizzazione della terapia e della gestione delle carenze. In particolare, in ambito oncologico, rende possibile l’applicazione del paradigma della medicina di precisione, garantendo l’allestimento di farmaci in maniera complementare alla produzione industriale.

Tuttavia, lo IARC (International Agency for Research on Cancer) classifica i farmaci antiblastici in base alla loro pericolosità in “cancerogeni”, “probabili cancerogeni” e “possibili cancerogeni”. Per minimizzare il rischio derivante dal contatto dell’operatore impegnato nell’allestimento e tutelare la qualità e della sterilità del prodotto finito, pertanto, gli ambienti sono progettati secondo una logica specifica. La struttura è dotata inoltre di apparecchiature normalmente non presenti nei laboratori produttivi.

Questo è possibile grazie all’allestimento delle UFA – Unità Farmaci Antiblastici. In questo articolo affronteremo tutti gli aspetti e gli standard legati alla realizzazione di queste “camere bianche”.

Che cosa è la UFA
Gli standard normativi
Il salto di pressione
Temperatura e umidità
I ricambi d’aria
La verifica della conta particellare
I requisiti strutturali delle UFA
Baxter, UFA 100% customer-oriented

Che cosa è la UFA

La UFA (Unità Farmaci Antiblastici) è una struttura che delimita un ambiente di lavoro controllato nel quale avviene la manipolazione dei farmaci chemioterapici. Le sue caratteristiche sono orientate a garantire la qualità del prodotto finito e la sicurezza degli operatori, in tutte le fasi della preparazione, nei confronti dei diversi tipi di contaminazione che si possono realizzare.

Standard tecnici in un laboratorio UFA - Baxter
Laboratorio UFA creato da Baxter per l’Ospedale Sacro Cuore di Gesù di Gallipoli

La protezione dalla contaminazione diretta è assicurata attraverso dispositivi di protezione individuale, cabine e cappe per la manipolazione dei prodotti che producono il cosiddetto contenimento primario.

In caso di incidente, inoltre, il contenimento della contaminazione all’interno del laboratorio dove avviene la produzione è garantito realizzando locali isolati a contaminazione controllata. La normativa impone che queste stanze, le cosiddette clean room, siano di dimensioni adeguate al carico di lavoro e al numero di persone che le frequenta. Devono essere inoltre mantenute a livelli di pulizia appropriati e rifornite di aria fatta passare attraverso filtri di efficienza adeguata.

La UFA rappresenta un’unità operativa autonoma costituita da locali con grado di pulizia crescente dall’ingresso al laboratorio dove si effettuano le preparazioni. L’accesso da parte del personale avviene in maniera controllata, con specifiche procedure operative e di vestizione. L’unità stessa è realizzata in locali classificati in accordo alla normativa UNI EN ISO 14644.

Gli standard normativi delle UFA

Gli standard attualmente imposti dalla normativa alla Farmacia Ospedaliera sono rappresentati dal Documento di linee guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici in ambiente sanitario (pubblicato nel 1999) e dalle Norme di Buona Preparazione (NBP) presenti nella Farmacopea Ufficiale Italiana (FUI). Sul territorio è stata adottata in un unico caso una normativa più restrittiva rispetto a quella nazionale, rappresentata dal Decreto Legislativo di Regione Sicilia n.586 del 12/04/18.

Gli standard relativi alla produzione industriale hanno come riferimento le più rigide Good Manufacturing Practice (EU-GMP Annex 1).

Nel tempo, l’innovazione ha favorito un’evoluzione delle tecniche costruttive indipendente dalla normativa, ma che in base alla regola dell’arte ha determinato uno specifico prontuario.

Il salto di pressione

La progettazione di locali a pressioni differenti impedisce che l’aria “sporca” all’interno della UFA passi da ambienti contaminati ad ambienti più puliti o che sostanze potenzialmente pericolose passino da locali dove devono essere confinate ad altri.

Laboratorio U.F.A.
Laboratorio UFA creato da Baxter per il Presidio Ospedaliero di Frosinone

Come suggerito sia dalla UNI EN ISO 14644 che dalle EU-GMP e dagli standard tecnici di galenica oncologica SIFO, i locali nei quali si vuole mantenere un certo livello di pulizia dell’aria devono essere in sovrappressione rispetto a quelli adiacenti, al fine di prevenire infiltrazioni di aria contaminata. La sola stanza Chemio, il laboratorio nel quale viene allestita la preparazione, deve essere mantenuta in depressione rispetto ai locali attigui.

Le EU-GMP Annex 1 prescrivono che il salto di pressione tra due ambienti a differente classificazione debba essere compreso tra i 10 e 15 Pa; le linee guida SIFO raccomandano un valore di almeno 10 Pa.

Il mantenimento delle pressioni a livelli diversi viene realizzato mediante particolari accorgimenti adottati in fase di progettazione. Nello specifico, è strettamente legato alla capacità di contenimento dell’aria nei singoli locali.

Poiché gli errori umani sono causa del 70% e oltre dei casi di contaminazione, occorre individuare durante la progettazione sistemi mirati alla loro prevenzione. I passaggi fra locali a diverso livello di contaminazione vengono gestiti tramite la presenza di locali spogliatoio intermedi (air lock) separati da porte interbloccate elettricamente e complete di segnalazioni luminose simili a quelle di un semaforo. Il sistema non permette la loro apertura contemporanea.

La presenza di manometri a vista per il controllo visivo diretto consente il monitoraggio delle pressioni differenziali e la gestione di eventuali incidenti.

Temperatura e umidità

La norma UNI EN ISO 7730, che riguarda l’ergonomia degli ambienti termici, prevede un algoritmo di valutazione delle condizioni di benessere ambientale in funzione dello stato di attività delle persone, del loro abbigliamento e della temperatura sia dell’ambiente che delle sue pareti.

Per quanto riguarda le clean room all’interno delle UFA, le linee guida SIFO raccomandano la realizzazione di un microclima in cui la temperatura si mantenga fra 20 e 24°C e l’umidità relativa (UR) fra il 40 e il 60%.

Questi valori assicurano un buon livello di benessere per gli operatori e la minimizzazione della proliferazione microbica.

I ricambi d’aria

L’aria proveniente dall’esterno viene aspirata e forzata a passare attraverso un impianto di trattamento dotato di filtri ad alta efficienza. La filtrazione dell’aria per classi A, B e C deve avvenire attraverso filtri assoluti (HEPA 14). I filtri terminali di immissione dell’aria filtrata devono essere sigillati nel controsoffitto del locale.

Il sistema di immissione dell’aria genera nell’ambiente una turbolenza del flusso tale da assicurare la massima omogeneizzazione e diluizione della concentrazione dei contaminanti. La diluzione è tanto più efficace quanto maggiore è la portata di aria immessa nel locale, ossia il numero di ricambi orari.

Ma anche a questo proposito, la normativa non è uniforme. Mentre il “Documento di linee guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici antiblastici” prevede che si realizzino impianti in grado di offrire 6 ricambi d’aria all’ora, le linee guida SIFO portano questo valore a 22 e le EU-GMP Annex 1 a 40.

La verifica della conta particellare

La normativa ISO 14644-3 impone un’attività di verifica periodica della conta particellare.

Allo scopo vengono utilizzati strumenti contaparticelle (di tipo DPC o OPC) in grado di determinare in tempo reale la quantità e i range dimensionali delle particelle nell’unità di volume. A differenza della EU-GMP Annex 1, però, le norme ISO non definiscono un volume minimo di aria che deve essere campionata negli ambienti con grado di pulizia più spinto.

La normativa relativa alla produzione industriale impone anche che le dimensioni del contaparticelle siano tali da permettere campionamenti in ambienti isolati (cappe, isolatori, RABS) e la verifica dei filtri HEPA/ULPA in modo agevole mediante accessori specifici.

I dispositivi contaparticelle da utilizzare in ambienti a contaminazione controllata dovrebbero essere facilmente pulibili e sanitizzabili con i più comuni detergenti e biocidi (alcool isopropilico, perossido di idrogeno e ipoclorito di sodio).

I requisiti strutturali delle UFA

Negli ambienti a contaminazione controllata tutte le superfici esposte (pareti, pavimenti, soffitti) devono essere lisce, impermeabili, facilmente pulibili e ininterrotte per ridurre al minimo la dispersione o l’accumulo di particelle o microrganismi. I raccordi devono essere realizzati con spigoli arrotondati, in assenza di asperità. Infissi e prese elettriche devono essere complanari con le pareti.

Requisiti strutturali laboratorio UFA
Laboratorio UFA creato da Baxter per l’Ospedale Sacro Cuore di Gesù di Gallipoli

I materiali impiegati devono possedere una buona resistenza meccanica (all’abrasione) e chimica, per permettere l’impiego di detergenti e disinfettanti in modo agevole ed efficace. Inoltre, questi materiali non devono rilasciare particelle.

I controsoffitti devono essere sigillati per evitare contaminazioni provenienti dallo spazio sovrastante e realizzati in modo da resistere alla leggera pressurizzazione della stanza. Le tubazioni, le canalizzazioni, gli impianti di illuminazione, i sistemi di ventilazione e climatizzazione devono essere disposti in cavedi facilmente ispezionabili e progettati in modo tale da evitare che si creino recessi difficili da detergere.

Lavandini e scarichi dovrebbero essere proibiti negli ambienti classificati come A e B.

Gli standard tecnici per la Farmacia Ospedaliera prevedono che l’allestimento sia eseguito all’interno di una cabina di sicurezza biologica di classe II (BSC) in conformità alla normativa UNI EN ISO 12469 (cappe biohazard). La cabina deve possedere filtri assoluti HEPA e superfici facilmente accessibili con angoli arrotondati, e garantire un livello di sterilità di grado A in base alle EU-GMP Annex 1.

La FUI dispone l’utilizzo di una cappa a flusso laminare verticale o un isolatore, inseriti in un background a contaminazione controllata adeguata al livello di rischio delle preparazioni. In questo caso la classe è la B (GMP) se le operazioni sono effettuate all’interno di cappe a flusso laminare; la D (GMP) se la manipolazione avviene all’interno di isolatori.

Baxter, UFA 100% customer-oriented

Baxter è un’azienda medicale e farmaceutica. Nel corso degli anni ha lavorato per promuovere la cultura della “sicurezza” e contribuire al miglioramento delle performance e dell’outcome, apportando innovazione tecnologica e di processo.

Per quanto riguarda la progettazione delle Unità Farmaci Antiblastici, Baxter ha definito un approccio completamente in linea con la Raccomandazione 14. In essa le norme di buona preparazione risultano troppo generiche nel fornire riferimenti precisi a supporto della progettazione e realizzazione di UFA. È stato possibile colmare la lacuna adottando un approccio GMP-like (Good Manufacturing Practices) e quindi ereditando dall’ambiente manifatturiero normative e best-practice che permettono di garantire i più alti livelli qualitativi e di sicurezza possibili. Ad esempio:

– EEC Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products Vol IV- Annex 1 – “Manufacture of Sterile Medicinal Products” (rev. 2009)

– ISO 14644-1 “Classification of air cleanliness” (1999)

– ISO 14644-2 “Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1” (2000)

– UNI EN 556-2 Requisiti per i DM che recano l’indicazione “Sterile”

– UNI EN 13824 “Trattamento asettico DM liquidi” (2005)

La formazione continua del personale, la standardizzazione e la revisione periodica di tutte le procedure sono elementi chiave. L’introduzione di nuovi controlli ambientali e di processo, il monitoraggio delle prestazioni e l’analisi degli indicatori diventa la base per l’ulteriore sviluppo delle farmacie ospedaliere.

Seguendo questo approccio e modello, in circa 15 anni Baxter ha realizzato 42 UFA 100% customer-oriented in Italia. In questi laboratori vengono attualmente preparate più di un milione di terapie all’anno.

Baxter

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