La sicurezza prima di tutto. È questo il fil rouge sotteso alla sessione dal titolo Requisiti tecnici per l’allestimento dei colliri e dei preparati intravitreali in farmacia, che si è tenuta all’interno del settimo congresso nazionale della Società italiana farmacisti preparatori (Sifap) intitolato Il farmacista preparatore si rinnova.

Frazionamento di bevacizumab

Il primo relatore, Giovanni Fiorentini, titolare dell’omonima farmacia a Brescia, spiega la modalità di frazionamento di un flaconcino di bevacizumab, un medicinale indicato per il trattamento della degenerazione maculare, per allestire siringhe preriempite (preparazione, conservazione, trasporto sono stati descritti in dettaglio nella determinazione dell’Agenzia italiana del farmaco del 28 dicembre 2020, allegato 1).

«L’allestimento deve essere svolto in ambiente asettico, in modo da evitare la contaminazione del prodotto», raccomanda l’esperto. È, inoltre, opportuno effettuare la valutazione del rischio proposta da Sifap, considerando:

rischio farmacologico, determinato dalle caratteristiche dei principi attivi e dalla via di somministrazione;
rischio tecnologico, relativo al grado di complessità della preparazione. In proposito è stata elaborata una matrice basata su cinque criteri, a ciascuno dei quali viene assegnato un punteggio che va dal meno critico (1) al più critico (5): calcoli, operazioni di pesate o aggiunta volumetrica di liquidi o diluizioni progressive di polveri, uniformità di dosaggio delle forme farmaceutiche, tipo di preparazione, numero e tipo di operazioni tecnologiche;
rischio in funzione del numero di preparazioni annue.

«Effettuando i calcoli nel caso in esame, si ottiene il valore di 150, che corrisponde a un rischio medio-alto, per il quale è necessario introdurre controlli periodici di qualità sul metodo», spiega il preparatore.

«La preparazione deve essere effettuata in una zona di lavoro a flusso laminare unidirezionale di classe A, mentre la zona circostante deve essere di grado B. È necessaria la camera bianca, quindi un ambiente di classe C e di classe D. Due volte all’anno, una ditta esterna fa il controllo del flusso e delle particelle e conferma la classificazione dei vari ambienti. Fondamentale è, inoltre, la pulizia. Il pavimento viene pulito con un attrezzo dedicato e un panno sterile bagnato con soluzione di detergente e benzalconio cloruro oppure di detergente e ipoclorito di sodio, impiegati in modo alternato. Il piano della cappa a flusso laminare viene, invece, pulito con un panno sterile imbevuto di alcol isopropilico sterile».

Durante la preparazione occorre effettuare continuamente il controllo particellare tramite un apposito conta-particelle. La convalida di processo viene effettuata internamente ogni sei mesi mediante saggi che utilizzano idonei terreni di coltura (triptic soy broth) in sostituzione del prodotto. I saggi devono simulare il più possibile la preparazione asettica includendo tutte le fasi critiche e devono dimostrare, dopo 14 giorni di incubazione, l’assenza di unità contaminate. Il monitoraggio microbiologico viene, invece, effettuato dopo ogni sessione di lavoro per le classi A e B e al termine della giornata per le classi C e D.

Il test di sterilità viene svolto internamente per ogni sessione di lavoro. «In pratica, si prendono all’inizio, a metà e a fine della lavorazione in camera sterile dieci siringhe per una sessione da 120 (sotto i cento pezzi se ne preleva il 10% con un minimo di quattro)», spiega Fiorentini. «Al termine della seduta, si svuotano le dieci siringhe in un piccolo contenitore sterile togliendo il tappo. Poi si ripesca il contenuto con una siringa sterile e lo si svuota metà in triptic soy broth e metà in tioglicolato. Il primo viene messo in incubazione per 14 giorni a 20-25 gradi per verificare l’eventuale presenza di aerobi e muffe, il secondo a 30-35 gradi per lo stesso periodo di tempo per testare aerobi e anaerobi. Al termine dell’incubazione, i terreni devono risultare limpidi. La presenza di torbidità indica che il prodotto non è sterile».

Allestire i colliri

Sulla preparazione dei colliri, in particolare di atropina in irilens 0,01% e ciclosporina all’1%, si è soffermato Pierandrea Cicconetti, titolare della farmacia Internazionale di Anzio, in provincia di Roma. «Nella nostra farmacia le preparazioni vengono effettuate in una cabina in alluminio di tre metri quadrati, che contiene al suo interno una cappa a flusso laminare», rende noto. «Un’apposita luce rossa segnala che è in corso una preparazione e che non è, quindi, possibile entrare in laboratorio. Per quanto riguarda la sterilizzazione dei contenitori le opzioni sono due: acquisto di contenitori e tappi già sterili da aprire sotto cappa; sterilizzazione in autoclave a 126° C per 20 minuti con cartina di controllo. La preparazione di atropina in irilens non è tecnicamente complessa e il prodotto è valido per 60 giorni dal momento in cui viene allestito. Anche la preparazione della ciclosporina è piuttosto semplice da eseguire dal punto di vista tecnico, ma sussistono delle criticità correlate alla tossicità della sostanza, che risulta nociva se ingerita».

Atropina in Irilens allo 0,01%

– Sanificare con alcol a 70° (o con ipoclorito allo 0,1-0,2%) pavimento, pareti, superfici di cabina e piano di lavoro della cappa
– Accendere cabina, cappa, luce di Wood 30 minuti prima di iniziare a lavorare.
– Indossare guanti monouso sterili e posizionare sotto cappa materiale, contenitori, tappi, siringhe, filtro e i colliri da utilizzare
– Prelevare con la siringa da tubercolina 0,1 ml di atropina 1%
– Iniettare in 10 ml di Irilens collirio
– Rimescolare delicatamente
– Prelevare 10 ml con apposita siringa munita di ago
– Togliere aria dalla siringa
– Togliere l’ago e innestare il filtro
– Effettuare la filtrazione versando direttamente nei due contenitori da 5 ml
– Gettare il materiale residuo, siringhe, filtri, garze nei rifiuti tossici.

Ciclosporina all’1%

– Accendere cabina e cappa 30 minuti prima, preparando contenitore sterile, siringa da 10 ml e due filtri 0,22
– Indossare guanti sterili monouso
– Porre sulla bilancia situata in cabina un becher da 25 ml (quindi molto piccolo) precedentemente sterilizzato con alcol a 75° con dentro una piccola ancoretta sterilizzata
– Versare nel becher il contenuto del collirio Lacrimart e portare la tara a zero
– Pesare rapidamente 100 mg di ciclosporina ponendoli direttamente nel becher
– Appoggiare il becher sull’agitatore magnetico e mescolare per 2-3 minuti
– Durante il mescolamento uscire dalla cabina e lavare accuratamente le mani indossando i guanti, poi gettarli senza particolari precauzioni nei rifiuti tossici
– Indossare altri guanti monouso sterili, rientrare in cabina, porre il becher sotto cappa e procedere alla filtrazione.

Come ribadisce Cicconetti, per allestire preparati sterili occorrono attrezzature dedicate e comportamenti rigorosamente professionali. In particolare, per tutelare farmacista e paziente è necessario:
– stipulare un contratto con una ditta (per esempio, lo stesso venditore della cappa) che provveda periodicamente (ogni quattro-sei mesi) al controllo dei filtri High efficiency particulate air filter (Hepa) e della luce di Wood e che esegua la conta particellare certificando i contenuti con un apposito tester;
– se non si è in grado di verificare autonomamente la sterilità del preparato allestito, stipulare un contratto con un laboratorio di microbiologia che certifichi i risultati. Non è necessario analizzare per ogni formula tutti i preparati, ma uno-due campioni random.

Preparazioni oncologiche

Infine, Riccardo Provasi, dirigente farmacista presso la struttura complessa di Assistenza farmaceutica dell’Azienda sanitaria universitaria Giuliano Isontina di Trieste, si focalizza su locali, vestizione, controlli nell’ambito della galenica oncologica.

Locali

«In conformità all’allegato 1 delle Norme di buona fabbricazione, gli ambienti di preparazione devono essere separati e classificati secondo il grado di rischio del processo», ricorda. «Le superfici devono essere disinfettabili e prive di fissurazioni, la filtrazione dell’aria deve avvenire con filtri Hepa, i locali devono risultare in sovrapressione rispetto a quelli circostanti (a eccezione dei luoghi in cui si manipolano sostanze tossiche). Le preparazioni vanno eseguite in una zona a flusso laminare unidirezionale di grado A, mentre la zona circostante deve essere di grado B. Le soluzioni da sterilizzare per filtrazione possono essere preparate in una zona di grado C, purché la filtrazione avvenga in una zona di grado A. I preparati da sterilizzare in autoclave devono essere allestiti in un locale di grado almeno D».

Il rischio microbiologico può variare in base a diversi elementi. Può, per esempio, essere più elevato nel caso di pompe elastomeriche utilizzate per più giorni, impiego di residui o intermedi di lavorazione, trasporto lontano dalla sede di preparazione, terapie per pazienti immunodepressi, preparazioni che contengono elementi favorevoli alla crescita microbica (per esempio, sacche per nutrizione parenterale); più basso nel caso di prodotti da utilizzare entro 24 ore dalla preparazione, di pochi allestimenti per operatore, di impiego di dispositivi a circuito chiuso.

Vestizione

Non esiste un’unica procedura di vestizione o svestizione, va adattata all’ambiente tenendo conto delle normative di settore. Per ogni classe dell’area di produzione il personale deve indossare il corretto abbigliamento:

classe D: copricapo, camice protettivo, adeguate scarpe o copri-scarpe.
classe C: copricapo, tuta-pantalone a uno o due pezzi con chiusura ai polsi e collo alto, adeguate scarpe o copri-scarpe che non cedano fibre di materiale.
classe A-B: copricapo, mascherina protettiva, guanti sterilizzati in gomma o plastica senza talco, calzature sterilizzate o disinfettate.
Durante le varie operazioni i guanti vanno disinfettati regolarmente. Questi ultimi e le mascherine devono essere sostituiti almeno a ogni sessione di lavoro.

Controlli

I controlli servono a garantire prodotti sterili e di qualità. Possono essere ambientali, su prodotto finito, di processo.