Per il trattamento della malattia COVID-19, vengono utilizzati farmaci, anche al di fuori di sperimentazioni cliniche e anche in assenza di indicazioni terapeutiche specifiche per COVID-19, sulla base di evidenze scientifiche che però sono ancora limitate.

Si tratta di farmaci già commercializzati per altre indicazioni e per i quali l’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) fornisce informazioni aggiornate su efficacia, sicurezza e interazioni nonché sugli indirizzi terapeutici entro i quali è possibile prevederne un uso controllato e sicuro anche nei pazienti COVID-19 all’interno o al di fuori di sperimentazioni cliniche.

Le informazioni al momento disponibili riguardano:


Remdesivir

Remdesivir (o GS-5734, nome commerciale Veklury®, 100 mg concentrato per soluzione per infusione) è il primo farmaco antivirale autorizzato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), al momento tramite procedura “subordinata a condizioni”, con indicazione specifica per il “trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso pari ad almeno 40 kg) con polmonite che richiede ossigenoterapia supplementare“.

Il medicinale è stato reso disponibile dalla Commissione europea mediante una procedura di Joint Procurement. In Italia è sottoposto a registro di monitoraggio AIFA.

AIFA ha concesso la rimborsabilità di remdesivir esclusivamente per soggetti con polmonite da COVID-19 in ossigenoterapia che:

  • non richiedono ossigeno ad alti flussi o ventilazione meccanica o ECMO e
  • hanno avuto insorgenza dei sintomi da meno di 10 giorni.

I dati complessivamente disponibili al momento su remdesivir non sono concordi e non dimostrano benefici clinici chiari in termini di mortalità o di ricorso alla ventilazione meccanica.

Perciò l’uso di remdesivir nella popolazione ammessa alla rimborsabilità può essere considerato soltanto in casi selezionati, dopo valutazione accurata del rapporto benefici/rischi.

In ottemperanza a quanto riportato nella scheda tecnica, remdesivir non è raccomandato in pazienti con funzionalità renale fortemente compromessa (EGFR < 30 ml/min) e non va usato in pazienti con livelli di ALT > 5 volte il limite superiore della norma al basale (paragrafo 4.4 RCP).

Meccanismo d’azione di remdesivir trifosfato, il metabolita attivo di remdesivir

Remdesivir è un profarmaco monofosforamidato analogo nuceotidico dell’adenosina. Viene metabolizzato nelle cellule dove si forma il metabolita trifosfato nucleosidico farmacologicamente attivo.

Il metabolita (remdesivir trifosfato) agisce come un analogo dell’adenosina trifosfato (ATP). Quindi compete con il substrato naturale dell’ATP per l’incorporazione nelle catene di RNA nascente da parte della RNA-polimerasi RNA-dipendente del SARS-CoV-2. In questo modo determina la terminazione della catena ritardata durante la replicazione dell’RNA virale.

Questo inibitore della RNA-polimerasi ha mostrato un’attività in vitro contro un isolato clinico del SARS-COV-2 nelle cellule primarie dell’epitelio respiratorio umano.

Dosaggio raccomandato

  • Giorno 1: singola dose di carico di remdesivir 200 mg
  • dal 2° giorno in poi: 100 mg una volta al giorno per 5 o 10 giorni.

La differenza tra l’efficacia del trattamento a 5 e a 10 giorni negli studi condotti finora è risultata minima nei pazienti con malattia moderata e severa.

Via di somministrazione: infusione endovenosa.

Principali interazioni di remdesivir (da scheda tecnica)

Non sono ancora stati effettuati studi d’interazione su remdesivir, quindi non si conosce il potenziale d’interazione complessivo.

Non si raccomanda l’uso concomitante di remdesivir con:

  • clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato (il cui uso è peraltro consentito soltanto nell’ambito di trial clinici) per l’antagonismo mostrato in vitro;
  • forti induttori enzimatici del CYP450 (per esempio rifampicina) perché possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di remdesivir.

Modalità di prescrizione

Veklury è un farmaco ospedaliero che può essere prescritto dallo specialista infettivologo, pneumologo o da altro clinico operante nei centri indicati dalle Regioni per la gestione della COVID-19.

Studio del WHO Solidarity Trial Consortium su farmaci antivirali per Covid-19: risultati ad interim

Meta-analisi e revisioni di studi su remdesivir in diversi contesti


Eparine a basso peso molecolare (EBPM)

Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) sono glicosaminoglicani ottenuti per frazionamento dell’eparina; esiste in commercio anche un’eparina di sintesi: fondaparinux. Possono essere usate, ad esempio nella:

  • profilassi del tromboembolismo venoso post chirurgico,
  • profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta (come ad esempio insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche) e mobilità ridotta con aumentato rischio di tromboembolismo venoso,
  • terapia della trombosi venosa profonda, dell’embolia polmonare e della sindrome coronarica acuta.

Nella gestione del paziente COVID-19, AIFA definisce raccomandabile l’uso delle eparine a basso peso molecolare:

  • a dosaggio profilattico secondo le indicazioni registrate: per prevenire eventi tromboembolici nei pazienti con infezione respiratoria acuta in fase iniziale allettati o con ridotta mobilità, ricoverati o meno;
  • a dosi terapeutiche secondo le indicazioni registrate: per trattare fenomeni trombotici o trombo embolici del sistema venoso o arterioso nei pazienti ricoverati con COVID-19 grave, classificabili nella fase IIB dell’evoluzione clinica della malattia;
  • nelle fasi più avanzate della malattia (III) può essere valutato il rapporto benefici/rischi nei singoli pazienti dell’uso di dosi più elevate di EBPM per contenere gli effetti sulla coagulazione della tempesta citochinica.

Dosaggio

Ad oggi non sono stati definiti i dosaggi di EBPM ottimali in questa fase di malattia né le specifiche indicazioni né le modalità e i tempi di somministrazione. Esistono numerosi studi osservazionali che, nonostante mostrino possibili bias di confondimento rispetto alle caratteristiche basali e alle terapie concomitanti e siano condotti su casistiche non esattamente sovrapponibili, mostrano che l’uso di EBPM in pazienti gravi ha dato un vantaggio in termini di mortalità, ma che la scelta della dose vada definita caso per caso.

Modalità di prescrizione

Le EBPM non sono soggette a limitazioni della prescrizione negli usi autorizzati. Quindi possono essere prescritte a carico del SSN dal MMG o da qualsiasi specialista del SSN. Sono distribuite sul territorio secondo le modalità stabilite a livello regionale.

Articoli su eparine e terapia anticoagulante nei pazienti COVID-19

Confronto tra diversi dosaggi di EBPM in pazienti COVID-19

Effetti della terapia anticoagulante su mortalità, intubazione o sanguinamenti nei pazienti COVID-19

Confronto tra dosi terapeutiche e profilattiche di eparine in pazienti COVID-19

Effetti della terapia anticoagulante sugli esiti di pazienti COVID-19 intubati


Corticosteroidi

I corticosteroidi sono molecole di sintesi che imitano l’azione del cortisolo (ormone secreto dalle ghiandole surrenali); hanno proprietà antinfiammatorie e partecipano alla regolazione dell’attività metabolica e immunitaria. Il loro uso nella pratica clinica è consolidato in caso di infiammazione, nelle reazioni allergiche e nelle malattie autoimmuni. Nelle infezioni, l’utilità del loro utilizzo è controversa.

Per il loro effetto antinfiammatorio, i corticosteroidi sono stati usati da soli o associati ad antibiotici o ad altri trattamenti in patologie correlate a COVID-19, come SARS, MERS, influenza grave, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) o sindrome da rilascio di citochine (CRS).

Tuttavia, anche l’utilità del loro uso in queste condizioni è controversa per:

  • mancanza di studi controllati randomizzati sufficientemente potenti,
  • eterogeneità delle popolazioni studiate,
  • tempistiche del trattamento,
  • modalità di registrazione dei dati riguardanti dosaggi, gravità e stadio della malattia ed effetti collaterali.

AIFA raccomanda l’uso dei corticosteroidi nei soggetti ricoverati con COVID-19 grave in supplementazione di ossigeno, con e senza ventilazione meccanica (invasiva o non invasiva).

In questa popolazione, l’uso di corticosteroidi è l’unico trattamento che finora dimostra benefici in termini di riduzione della mortalità, va quindi considerato standard di cura.

Desametasone ha assicurato i risultati più significativi, ma anche altri corticosteroidi (metilprednisolone, prednisone, idrocortisone) hanno dato evidenti benefici clinici, suggerendo un effetto complessivo di classe.

Dosaggio raccomandato

Il CHMP raccomanda l’assunzione di 6 mg una volta al giorno per un massimo di 10 giorni negli adulti e negli adolescenti, per via orale, iniezione o infusione in vena.

Modalità di prescrizione

I corticosteroidi non sono soggetti a limitazioni della prescrizione negli usi autorizzati.


Azitromicina

Azitromicina è un antibiotico della famiglia dei macrolidi, autorizzato per il trattamento di infezioni delle vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli, infezioni odontostomatologiche, uretriti non gonococciche, ulcere molli.

Il dosaggio indicato è 500 mg al giorno per 3 giorni consecutivi.

La proprietà antibatterica dei macrolidi deriva dalla loro interazione con il ribosoma dei batteri e dalla conseguente inibizione della loro sintesi proteica e quindi della loro replicazione.

Esistono prove che i macrolidi esercitino inoltre effetti benefici nei pazienti con malattie
polmonari infiammatorie. Studi in vitro e in vivo, infatti, hanno dimostrato che i macrolidi mitigano l’infiammazione e modulano il sistema immunitario; in particolare essi si sono mostrati in grado di:

  • causare la downregulation delle molecole di adesione della superficie cellulare,
  • ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie,
  • stimolare la fagocitosi da parte dei macrofagi alveolari,
  • inibire l’attivazione e la mobilizzazione dei neutrofili.

I meccanismi attraverso i quali i macrolidi esercitano questi effetti antinfiammatori e
immunomodulatori non sono ben noti.

Gli studi che hanno indagato questo aspetto sono tutti osservazionali retrospettivi e presentano quindi diversi limiti. Sono inoltre difficilmente confrontabili perché hanno caratteristiche diverse. Non consentono quindi di trarre conclusioni definitive e suggeriscono la necessità di studi randomizzati.

La mancanza di un solido razionale e l’assenza di prove di efficacia nel trattamento di pazienti COVID-19 non consente di raccomandare l’utilizzo di azitromicina, da sola o associata ad altri farmaci con particolare riferimento a idrossiclorochina, al di fuori di eventuali sovrapposizioni batteriche.

Modalità di prescrizione

L’uso di azitromicina per indicazioni diverse da quelle registrate può essere considerato soltanto nell’ambito di studi clinici randomizzati.

Gli usi non previsti dalle indicazioni autorizzate e non raccomandati restano una responsabilità del prescrittore e non sono a carico del SSN.


Lopinavir/ritonavir

È un inibitore delle proteasi potenziato con ritonavir. Questo ne migliora il profilo farmacocinetico e, attraverso l’inibizione del citocromo P450, isoenzima 3A4, rallenta il metabolismo di lopinavir e ne incrementa l’esposizione farmacologica. L’associazione lopinavir/ritonavir si è dimostrata efficace nell’ambito della ART per il trattamento
dell’infezione da HIV.

Gli inibitori delle proteasi lopinavir (LPV), darunavir (DRV) e atazanavir (ATV), utilizzati per la terapia dell’infezione da HIV, si legano alle proteasi 3CLpro e PL2pro e le inattivano; possono così inibire la replicazione virale.

La proteasi 3CLpro è un obiettivo molecolare essenziale anche per la replicazione dei coronavirus.

Studi su modelli animali suggeriscono che l’inibizione della proteasi 3CLpro in animali in condizioni critiche si associa a un miglioramento. Inoltre, precedenti esperienze con infezione da SARS-CoV-1 e MERS, suggeriscono che lopinavir può migliorare alcuni parametri clinici dei pazienti.

L’esperienza clinica con l’infezione da HIV ha dimostrato che nelle indicazioni autorizzate questi farmaci sono tendenzialmente sicuri, anche se variamente tollerati e con numerose interazioni farmacologiche.

Un primo studio su lopinavir/ritonavir in pazienti COVID-19 poneva dei dubbi rispetto all’utilizzo di questa associazione in soggetti con un quadro clinico grave e instabile. Successivamente, il 29 giugno 2020, la sospensione del braccio di trattamento con questo farmaco nello studio RECOVERY, come nel SOLIDARITY trial (DisCoVeRy), ha portato alla riconsiderazione generale del suo profilo beneficio/rischio in tutti i pazienti con COVID-19.

Attualmente, l’insieme delle prove di efficacia indica che la somministrazione di lopinavir/ritonavir non è associabile a un beneficio clinico rispetto alla terapia ordinaria.

Pur non escludendo la possibile esistenza di specifiche sottopopolazioni di pazienti che possano beneficiare di tale trattamento, l’attuale quadro di incertezza suggerisce di attendere ulteriori risultati prima di raccomandarne l’uso al di fuori di contesti sperimentali.

Modalità di prescrizione

Nelle indicazioni autorizzate lopinavir/ritonavir è soggetto a prescrizione limitativa da parte dello specialista infettivologo.

L’uso di lopinavir/ritonavir per l’infezione da SARS-CoV-2 va limitato agli studi clinici regolamentati.


Darunavir/cobicistat

È un inibitore delle proteasi potenziato con cobicistat. Questo ne migliora il profilo farmacocinetico e, poiché inibisce il citocromo P450 isoenzima 3A4, rallenta il metabolismo di darunavir e ne incrementa l’esposizione farmacologica. L’associazione ha dimostrato la propria efficacia nell’ambito della ART per il trattamento dell’infezione da HIV.

L’efficacia di darunavir/cobicistat nel trattamento di COVID-19 è soltanto aneddotica. Un piccolo studio su darunavir/cobicistat è in corso in Cina.

Il vantaggio clinico di darunavir/cobicistat  rispetto a lopinavi/ritonavir attualmente individuato è la sua maggiore tollerabilità intestinale.

L’uso terapeutico di darunavir/cobicistat per COVID-19 può essere considerato, in alternativa a lopinavir/ritonavir nello stesso setting di pazienti, e cioè esclusivamente all’interno di studi clinici, quando quest’ultimo non è tollerato per diarrea.

Modalità di prescrizione

Nelle indicazioni autorizzate darunavir/cobicistat è normalmente soggetto a prescrizione limitativa da parte dello specialista infettivologo.

L’uso di darunavir/cobicistat per l’infezione da SARS-CoV-2 va limitato, in alternativa a lopinavir/ritonavir, agli studi clinici regolamentati.


Idrossiclorochina (HCQ)

AIFA non raccomanda l’uso di idrossiclorochina nei pazienti COVID-19 ricoverati.

Le evidenze accumulatesi progressivamente nell’uso terapeutico di HCQ in questa popolazione di pazienti e ne dimostrano la completa mancanza di efficacia a fronte di un aumento di eventi avversi, seppur non gravi. AIFA quindi non ritiene utile né opportuno autorizzare nuovi studi clinici sull’utilizzo di idrossiclorochina nei pazienti COVID-19 ospedalizzati.

AIFA non raccomanda l’utilizzo di idrossiclorochina anche nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2 gestiti a domicilio, di bassa gravità e nelle fasi iniziali della malattia.

In questa popolazione esistono evidenze più limitate che dimostrano la mancanza di efficacia di HCQ a fronte di un aumento degli eventi avversi, seppur non gravi. Per rendere conclusive le conoscenze disponibili, in tale setting può ancora essere consentita l’esecuzione di studi clinici randomizzati controllati.

Modalità di prescrizione

L’eventuale prescrizione di idrossiclorochina nei pazienti COVID-19 si configurerebbe come uso off label, quindi non rimborsato dal SSN e sottoposto a specifiche regole prescrittive.

La somministrazione di HCQ nei pazienti COVID-19 a domicilio, potrà quindi avvenire sotto la responsabilità del medico prescrittore e previo consenso informato del singolo paziente.


Anticorpi monoclonali

Il Decreto del Ministero della Salute del 6 Febbraio 2021 autorizza in via temporanea, in attesa di finalizzare le procedure autorizzazione all’immissione in commercio (AIC), la distribuzione dei medicinali a base di anticorpi monoclonali per il trattamento di COVID-19. Gli anticorpi monoclonali sono attualmente privi di AIC nel territorio europeo e nazionale.

Sono oggetto di tale autorizzazione temporanea:

Il D.M. fa seguito al “Parere CTS AIFA su anticorpi monoclonali” della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) di AIFA, pubblicato in data 4/02/2021, che, pur considerando l’immaturità dei dati e le incertezze sull’entità del beneficio, ha stabilito a maggioranza che questi farmaci possano rappresentare un’opzione terapeutica per pazienti positivi a SARS-CoV-2 di età superiore a 12 anni, non ospedalizzati con sintomi di entità lieve/moderata insorti da non prima di 10 giorni, ma ad alto rischio di sviluppare una forma grave con conseguente aumento delle probabilità di ospedalizzazione e/o morte.

La CTS, in considerazione della situazione di emergenza e di mancanza di trattamenti standard di provata efficacia disponibili in questa specifica popolazione, ha ritenuto che questi anticorpi monoclonali possano essere resi disponibili con procedura straordinaria e a fronte di rivalutazione continua sulla base di nuove evidenze disponibili, disponibilità di nuove opzioni e decisioni da parte di EMA.

Popolazioni ad alto rischio

Sono indicate come popolazioni ad alto rischio i soggetti con le seguenti condizioni:

  • indice di massa corporea (BMI) ≥30,
  • malattia renale cronica,
  • diabete non controllato,
  • immunodeficienze primitive o secondarie,
  • età >65 anni
  • età ≥ 55 anni con Malattia cardio-cerebrovascolare (inclusa ipertensione con concomitante danno d’organo) o con BPCO e/o altre malattie respiratorie croniche,
  • 12-17 anni con:
    – BMI ≥ 85esimo percentile per età e genere
    – anemia falciforme
    – malattie cardiache congenite o acquisite
    – malattia del neurosviluppo
    – dipendenza da dispositivo tecnologico (p.es. soggetti con tracheotomia,
    gastrostomia ecc.)
    – asma, o altre malattie respiratorie che richiedono medicazioni giornaliere per il
    loro controllo.

Modalità d’uso

Il D.M stabilisce che AIFA definirà con provvedimenti successivi le modalità e le condizioni d’impiego di questi medicinali secondo le schede informative dei prodotti approvate da AIFA stessa.

La CTS aveva specificato che la via di somministrazione degli anticorpi monoclonali è endovena per 60 minuti e che la somministrazione deve essere seguita da 60 minuti di osservazione, in modo da assicurare la gestione di eventuali eventi avversi.

Il D.M. stabilisce inoltre l’istituzione di un registro di monitoraggio e d’uso appropriato degli anticorpi monoclonali a cura di AIFA. L’Agenzia comunicherà al Ministero l’eventuale sussistenza di condizioni per la sospensione o la revoca dell’autorizzazione sulla base dei dati di farmacovigilanza.

Modalità di prescrizione

La CTS indica che la scelta in merito alle modalità di prescrizione e la definizione degli specifici aspetti organizzativi potranno essere lasciate alle Regioni.


Altri antivirali in fase di studio

Studi preclinici sull’antivirale molnupiravir (o EIDD-2801 o MK-4482) hanno mostrato risultati incoraggianti.


Informazioni aggiornate in tempo reale sui farmaci per COVID-19 e sulle relative sperimentazioni

L’OMS fornisce informazioni aggiornate in tempo reale sui farmaci e sulle relative sperimentazioni attraverso COVID-NMA.

In particolare, COVID-NMA mette a disposizione una mappa degli studi registrati e una tabella con le caratteristiche generali di ciascuna sperimentazione, una revisione sistematica dei risultati degli studi (compresi confronti tra i trattamenti per i quali sono disponibili dati) e un monitoraggio della trasparenza degli studi.

Il team di ricercatori di Cochrane e le altre istituzioni che partecipano a COVID-NMA aggiornano la sintesi degli studi ogni venerdì.

Altre informazioni sono reperibili dalla sezione del sito AIFA dedicata alle sperimentazioni cliniche su COVID-19.