Per il trattamento della malattia COVID-19, vengono utilizzati farmaci, anche al di fuori di sperimentazioni cliniche e anche in assenza di indicazioni terapeutiche specifiche per COVID-19, sulla base di evidenze scientifiche che però sono ancora limitate.

Si tratta di farmaci già commercializzati per altre indicazioni e per i quali l’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) fornisce informazioni aggiornate su efficacia, sicurezza e interazioni nonché sugli indirizzi terapeutici entro i quali è possibile prevederne un uso controllato e sicuro anche nei pazienti COVID-19 all’interno o al di fuori di sperimentazioni cliniche.

Le informazioni al momento disponibili riguardano:


Remdesivir

Remdesivir (o GS-5734, nome commerciale Veklury®, 100 mg concentrato per soluzione per infusione) è il primo farmaco antivirale autorizzato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), al momento tramite procedura “subordinata a condizioni”, con indicazione specifica per il “trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso pari ad almeno 40 kg) con polmonite che richiede ossigenoterapia supplementare“.

Il medicinale è stato reso disponibile dalla Commissione europea mediante una procedura di Joint Procurement. In Italia è sottoposto a registro di monitoraggio AIFA.

AIFA ha concesso la rimborsabilità di remdesivir esclusivamente per soggetti con polmonite da COVID-19 in ossigenoterapia che:

  • non richiedono ossigeno ad alti flussi o ventilazione meccanica o ECMO e
  • hanno avuto insorgenza dei sintomi da meno di 10 giorni.

I dati complessivamente disponibili al momento su remdesivir non sono concordi e non dimostrano benefici clinici chiari in termini di mortalità o di ricorso alla ventilazione meccanica.

Perciò l’uso di remdesivir nella popolazione ammessa alla rimborsabilità può essere considerato soltanto in casi selezionati, dopo valutazione accurata del rapporto benefici/rischi.

In ottemperanza a quanto riportato nella scheda tecnica, remdesivir non è raccomandato in pazienti con funzionalità renale fortemente compromessa (EGFR < 30 ml/min) e non va usato in pazienti con livelli di ALT > 5 volte il limite superiore della norma al basale (paragrafo 4.4 RCP).

Meccanismo d’azione di remdesivir trifosfato, il metabolita attivo di remdesivir

Remdesivir è un profarmaco monofosforamidato analogo nuceotidico dell’adenosina. Viene metabolizzato nelle cellule dove si forma il metabolita trifosfato nucleosidico farmacologicamente attivo.

Il metabolita (remdesivir trifosfato) agisce come un analogo dell’adenosina trifosfato (ATP). Quindi compete con il substrato naturale dell’ATP per l’incorporazione nelle catene di RNA nascente da parte della RNA-polimerasi RNA-dipendente del SARS-CoV-2. In questo modo determina la terminazione della catena ritardata durante la replicazione dell’RNA virale.

Questo inibitore della RNA-polimerasi ha mostrato un’attività in vitro contro un isolato clinico del SARS-COV-2 nelle cellule primarie dell’epitelio respiratorio umano.

Dosaggio raccomandato

  • Giorno 1: singola dose di carico di remdesivir 200 mg
  • dal 2° giorno in poi: 100 mg una volta al giorno per 5 o 10 giorni.

La differenza tra l’efficacia del trattamento a 5 e a 10 giorni negli studi condotti finora è risultata minima nei pazienti con malattia moderata e severa.

Via di somministrazione: infusione endovenosa.

Principali interazioni di remdesivir (da scheda tecnica)

Non sono ancora stati effettuati studi d’interazione su remdesivir, quindi non si conosce il potenziale d’interazione complessivo.

Non si raccomanda l’uso concomitante di remdesivir con:

  • clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato (il cui uso è peraltro consentito soltanto nell’ambito di trial clinici) per l’antagonismo mostrato in vitro;
  • forti induttori enzimatici del CYP450 (per esempio rifampicina) perché possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di remdesivir.

Modalità di prescrizione

Veklury è un farmaco ospedaliero che può essere prescritto dallo specialista infettivologo, pneumologo o da altro clinico operante nei centri indicati dalle Regioni per la gestione della COVID-19.

Studio del WHO Solidarity Trial Consortium su farmaci antivirali per Covid-19: risultati ad interim

Meta-analisi e revisioni di studi su remdesivir in diversi contesti


Eparine a basso peso molecolare (EBPM)

Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) sono glicosaminoglicani ottenuti per frazionamento dell’eparina; esiste in commercio anche un’eparina di sintesi: fondaparinux. Possono essere usate, ad esempio nella:

  • profilassi del tromboembolismo venoso post chirurgico,
  • profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta (come ad esempio insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche) e mobilità ridotta con aumentato rischio di tromboembolismo venoso,
  • terapia della trombosi venosa profonda, dell’embolia polmonare e della sindrome coronarica acuta.

Nella gestione del paziente COVID-19, AIFA definisce raccomandabile l’uso delle eparine a basso peso molecolare:

  • a dosaggio profilattico secondo le indicazioni registrate: per prevenire eventi tromboembolici nei pazienti con infezione respiratoria acuta in fase iniziale allettati o con ridotta mobilità, ricoverati o meno;
  • a dosi terapeutiche secondo le indicazioni registrate: per trattare fenomeni trombotici o trombo embolici del sistema venoso o arterioso nei pazienti ricoverati con COVID-19 grave, classificabili nella fase IIB dell’evoluzione clinica della malattia;
  • nelle fasi più avanzate della malattia (III) può essere valutato il rapporto benefici/rischi nei singoli pazienti dell’uso di dosi più elevate di EBPM per contenere gli effetti sulla coagulazione della tempesta citochinica.

Dosaggio

Ad oggi non sono stati definiti i dosaggi di EBPM ottimali in questa fase di malattia né le specifiche indicazioni né le modalità e i tempi di somministrazione. Esistono numerosi studi osservazionali che, nonostante mostrino possibili bias di confondimento rispetto alle caratteristiche basali e alle terapie concomitanti e siano condotti su casistiche non esattamente sovrapponibili, mostrano che l’uso di EBPM in pazienti gravi ha dato un vantaggio in termini di mortalità, ma che la scelta della dose vada definita caso per caso.

Modalità di prescrizione

Le EBPM non sono soggette a limitazioni della prescrizione negli usi autorizzati. Quindi possono essere prescritte a carico del SSN dal MMG o da qualsiasi specialista del SSN. Sono distribuite sul territorio secondo le modalità stabilite a livello regionale.

Articoli su eparine e terapia anticoagulante nei pazienti COVID-19

Confronto tra diversi dosaggi di EBPM in pazienti COVID-19

Effetti della terapia anticoagulante su mortalità, intubazione o sanguinamenti nei pazienti COVID-19

Confronto tra dosi terapeutiche e profilattiche di eparine in pazienti COVID-19

Effetti della terapia anticoagulante sugli esiti di pazienti COVID-19 intubati


Corticosteroidi

I corticosteroidi sono molecole di sintesi che imitano l’azione del cortisolo (ormone secreto dalle ghiandole surrenali); hanno proprietà antinfiammatorie e partecipano alla regolazione dell’attività metabolica e immunitaria. Il loro uso nella pratica clinica è consolidato in caso di infiammazione, nelle reazioni allergiche e nelle malattie autoimmuni. Nelle infezioni, l’utilità del loro utilizzo è controversa.

Per il loro effetto antinfiammatorio, i corticosteroidi sono stati usati da soli o associati ad antibiotici o ad altri trattamenti in patologie correlate a COVID-19, come SARS, MERS, influenza grave, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) o sindrome da rilascio di citochine (CRS).

Tuttavia, anche l’utilità del loro uso in queste condizioni è controversa per:

  • mancanza di studi controllati randomizzati sufficientemente potenti,
  • eterogeneità delle popolazioni studiate,
  • tempistiche del trattamento,
  • modalità di registrazione dei dati riguardanti dosaggi, gravità e stadio della malattia ed effetti collaterali.

AIFA raccomanda l’uso dei corticosteroidi nei soggetti ricoverati con COVID-19 grave in supplementazione di ossigeno, con e senza ventilazione meccanica (invasiva o non invasiva).

In questa popolazione, l’uso di corticosteroidi è l’unico trattamento che finora dimostra benefici in termini di riduzione della mortalità, va quindi considerato standard di cura.

Desametasone ha assicurato i risultati più significativi, ma anche altri corticosteroidi (metilprednisolone, prednisone, idrocortisone) hanno dato evidenti benefici clinici, suggerendo un effetto complessivo di classe.

Dosaggio raccomandato

Il CHMP raccomanda l’assunzione di 6 mg una volta al giorno per un massimo di 10 giorni negli adulti e negli adolescenti, per via orale, iniezione o infusione in vena.

Modalità di prescrizione

I corticosteroidi non sono soggetti a limitazioni della prescrizione negli usi autorizzati.


Tocilizumab

Tocilizumab (TCZ) è un anticorpo monoclonale umanizzato in grado di legarsi in modo specifico ai recettori dell’IL-6 sia solubili (sIL-6R) sia di membrana (mIL-6R), dimostrando di inibire i segnali da essi mediati.

Appartiene alla categoria farmacoterapeutica degli immunosoppressori, inibitori di interleuchine.

È indicato per le seguenti condizioni cliniche:

  • artrite reumatoide (AR) grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con metotrexato (MTX);
  • AR da moderata a grave in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente terapia con uno o più Farmaci Antireumatici Modificanti la Malattia (Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDS) o anti-TNF;
  • artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) attiva in pazienti con età ≥ 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedenti terapie con FANS o corticosteroidi sistemici;
  • poliartrite idiopatica giovanile (AIGp; fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa), in combinazione con MTX, in pazienti di età ≥ 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX;
  • sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS) indotta da linfociti CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies) severa o potenzialmente letale negli adulti e nei pazienti pediatrici di età ≥ 2 anni.

AIFA, nell’ambito della rivalutazione continua sui farmaci utilizzabili per il COVID-19, ha deciso l’inserimento del medicinale tocilizumab (TCZ) nell’elenco dei farmaci di cui alla L. 648/96 per il trattamento di soggetti adulti ospedalizzati con COVID-19 grave e/o con livelli elevati degli indici di infiammazione sistemica, in condizioni cliniche rapidamente ingravescenti.

Rimborsabilità di tocilizumab nel trattamento di COVID-19

Tocilizumab può essere rimborsato dal SSN per il trattamento di soggetti adulti ospedalizzati con COVID-19 grave e/o con livelli elevati degli indici di infiammazione sistemica.
In particolare, si considerano candidabili al trattamento con tocilizumab i pazienti ospedalizzati con condizioni cliniche rapidamente ingravescenti:

  • Pazienti recentemente ospedalizzati ricoverati in terapia intensiva da meno di 24/48 ore che ricevono ventilazione meccanica o ossigeno ad alti flussi; oppure pazienti recentemente ospedalizzati con fabbisogno di ossigeno in rapido aumento che richiedono ventilazione meccanica non invasiva o ossigeno ad alti flussi in presenza di elevati livelli di indici di flogosi (CRP≥75 mg/l)
  • Soggetti ospedalizzati in rapida progressione clinica dopo 24/48 ore di utilizzo di desametasone, o altri cortisonici. Per rapida progressione clinica si intende fabbisogno di ossigeno in rapido aumento, pur senza necessità di ventilazione non invasiva o ossigeno ad alti flussi, e con elevati livelli di indici di flogosi (CRP≥75 mg/l).

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato di tocilizumab nei pazienti adulti è di pari a 8 mg/kg, da somministrare mediante infusione endovenosa della durata di 60 minuti.

In assenza di miglioramento clinico dei segni e dei sintomi dopo la prima dose, può essere somministrata una seconda dose ad un intervallo minimo di almeno 8 ore.

Non sono consigliate dosi superiori a 800 mg per infusione.

Interazione con altri farmaci

Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali metilprednisolone, desametasone, (con la possibilità della sindrome da sospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché potrebbe essere necessario un incremento della loro dose per mantenere l’effetto terapeutico. In considerazione della sua lunga emivita (t1/2) di eliminazione, l’effetto di tocilizumab sull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia.

Avvertenze

La scheda tecnica di tocilizumab riporta avvertenze speciali e precauzioni di impiego in particolare per:

  • infezioni attive in atto (diverse da COVID-19) che potrebbero peggiorare con l’utilizzo di tocilizumab,
  • storia di ulcerazione intestinale o diverticolite,
  • epatopatia attiva e compromissione epatica.

Meccanismo d’azione di tocilizumab

Il razionale di utilizzo di TCZ in pazienti complessi con infezione da SARS-CoV-2 si basa sulla capacità di bloccare il recettore dell’IL-6 (IL-6R), impedendo gli effetti dell’attivazione della cascata proinfiammatoria. IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da diverse tipologie cellulari, tra cui cellule T e B, monociti e fibroblasti. IL-6 rappresenta il target di una potenziale strategia terapeutica nel trattamento dei casi gravi e critici di pazienti affetti da COVID-19. È stata infatti  evidenziata una correlazione tra i livelli di IL-6 e una più veloce progressione della malattia da SARS-CoV-2 (Mojtabavi H et al. 2020).

È stato ipotizzato che terapie aventi come bersaglio le citochine coinvolte nella risposta immunitaria eccessiva e aberrante indotta dall’infezione da SARS-CoV-2 e conseguente risposta infiammatoria, come IL-6, possano avere un importante ruolo terapeutico nel ritardare il danno polmonare nei pazienti affetti da infezione da COVID-19.

Modalità di prescrizione

Tocilizumab (RoActemra®) è un farmaco ospedaliero con prescrizione limitativa. Per l’indicazione ammessa alla rimborsabilità in L648/96 la prescrizione è limitata ai clinici operanti nei centri indicati dalla Regione per la gestione del COVID-19.


Azitromicina

Azitromicina è un antibiotico della famiglia dei macrolidi, autorizzato per il trattamento di infezioni delle vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli, infezioni odontostomatologiche, uretriti non gonococciche, ulcere molli.

Il dosaggio indicato è 500 mg al giorno per 3 giorni consecutivi.

La proprietà antibatterica dei macrolidi deriva dalla loro interazione con il ribosoma dei batteri e dalla conseguente inibizione della loro sintesi proteica e quindi della loro replicazione.

Esistono prove che i macrolidi esercitino inoltre effetti benefici nei pazienti con malattie
polmonari infiammatorie. Studi in vitro e in vivo, infatti, hanno dimostrato che i macrolidi mitigano l’infiammazione e modulano il sistema immunitario; in particolare essi si sono mostrati in grado di:

  • causare la downregulation delle molecole di adesione della superficie cellulare,
  • ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie,
  • stimolare la fagocitosi da parte dei macrofagi alveolari,
  • inibire l’attivazione e la mobilizzazione dei neutrofili.

I meccanismi attraverso i quali i macrolidi esercitano questi effetti antinfiammatori e
immunomodulatori non sono ben noti.

Gli studi che hanno indagato questo aspetto sono tutti osservazionali retrospettivi e presentano quindi diversi limiti. Sono inoltre difficilmente confrontabili perché hanno caratteristiche diverse. Non consentono quindi di trarre conclusioni definitive e suggeriscono la necessità di studi randomizzati.

La mancanza di un solido razionale e l’assenza di prove di efficacia nel trattamento di pazienti COVID-19 non consente di raccomandare l’utilizzo di azitromicina, da sola o associata ad altri farmaci con particolare riferimento a idrossiclorochina, al di fuori di eventuali sovrapposizioni batteriche.

Modalità di prescrizione

L’uso di azitromicina per indicazioni diverse da quelle registrate può essere considerato soltanto nell’ambito di studi clinici randomizzati.

Gli usi non previsti dalle indicazioni autorizzate e non raccomandati restano una responsabilità del prescrittore e non sono a carico del SSN.


Lopinavir/ritonavir

È un inibitore delle proteasi potenziato con ritonavir. Questo ne migliora il profilo farmacocinetico e, attraverso l’inibizione del citocromo P450, isoenzima 3A4, rallenta il metabolismo di lopinavir e ne incrementa l’esposizione farmacologica. L’associazione lopinavir/ritonavir si è dimostrata efficace nell’ambito della ART per il trattamento
dell’infezione da HIV.

Gli inibitori delle proteasi lopinavir (LPV), darunavir (DRV) e atazanavir (ATV), utilizzati per la terapia dell’infezione da HIV, si legano alle proteasi 3CLpro e PL2pro e le inattivano; possono così inibire la replicazione virale.

La proteasi 3CLpro è un obiettivo molecolare essenziale anche per la replicazione dei coronavirus.

Studi su modelli animali suggeriscono che l’inibizione della proteasi 3CLpro in animali in condizioni critiche si associa a un miglioramento. Inoltre, precedenti esperienze con infezione da SARS-CoV-1 e MERS, suggeriscono che lopinavir può migliorare alcuni parametri clinici dei pazienti.

L’esperienza clinica con l’infezione da HIV ha dimostrato che nelle indicazioni autorizzate questi farmaci sono tendenzialmente sicuri, anche se variamente tollerati e con numerose interazioni farmacologiche.

Evidenze su lopinavir/ritonavir in pazienti COVID-19

Un primo studio su lopinavir/ritonavir in pazienti COVID-19 poneva dei dubbi rispetto all’utilizzo di questa associazione in soggetti con un quadro clinico grave e instabile. Successivamente, il 29 giugno 2020, la sospensione del braccio di trattamento con questo farmaco nello studio RECOVERY, come nel SOLIDARITY trial (DisCoVeRy), ha portato alla riconsiderazione generale del suo profilo beneficio/rischio in tutti i pazienti con COVID-19.

Attualmente, l’insieme delle prove di efficacia indica che la somministrazione di lopinavir/ritonavir non è associabile a un beneficio clinico rispetto alla terapia ordinaria.

Pur non escludendo la possibile esistenza di specifiche sottopopolazioni di pazienti che possano beneficiare di tale trattamento, l’attuale quadro di incertezza suggerisce di attendere ulteriori risultati prima di raccomandarne l’uso al di fuori di contesti sperimentali.

Modalità di prescrizione

Nelle indicazioni autorizzate lopinavir/ritonavir è soggetto a prescrizione limitativa da parte dello specialista infettivologo.

L’uso di lopinavir/ritonavir per l’infezione da SARS-CoV-2 va limitato agli studi clinici regolamentati.


Darunavir/cobicistat

È un inibitore delle proteasi potenziato con cobicistat. Questo ne migliora il profilo farmacocinetico e, poiché inibisce il citocromo P450 isoenzima 3A4, rallenta il metabolismo di darunavir e ne incrementa l’esposizione farmacologica. L’associazione ha dimostrato la propria efficacia nell’ambito della ART per il trattamento dell’infezione da HIV.

L’efficacia di darunavir/cobicistat nel trattamento di COVID-19 è soltanto aneddotica. Un piccolo studio su darunavir/cobicistat è in corso in Cina.

Il vantaggio clinico di darunavir/cobicistat  rispetto a lopinavi/ritonavir attualmente individuato è la sua maggiore tollerabilità intestinale.

L’uso terapeutico di darunavir/cobicistat per COVID-19 può essere considerato, in alternativa a lopinavir/ritonavir nello stesso setting di pazienti, e cioè esclusivamente all’interno di studi clinici, quando quest’ultimo non è tollerato per diarrea.

Modalità di prescrizione

Nelle indicazioni autorizzate darunavir/cobicistat è normalmente soggetto a prescrizione limitativa da parte dello specialista infettivologo.

L’uso di darunavir/cobicistat per l’infezione da SARS-CoV-2 va limitato, in alternativa a lopinavir/ritonavir, agli studi clinici regolamentati.


Idrossiclorochina (HCQ)

AIFA non raccomanda l’uso di idrossiclorochina nei pazienti COVID-19 ricoverati.

Le evidenze accumulatesi progressivamente nell’uso terapeutico di HCQ in questa popolazione di pazienti e ne dimostrano la completa mancanza di efficacia a fronte di un aumento di eventi avversi, seppur non gravi. AIFA quindi non ritiene utile né opportuno autorizzare nuovi studi clinici sull’utilizzo di idrossiclorochina nei pazienti COVID-19 ospedalizzati.

AIFA non raccomanda l’utilizzo di idrossiclorochina anche nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2 gestiti a domicilio, di bassa gravità e nelle fasi iniziali della malattia.

In questa popolazione esistono evidenze più limitate che dimostrano la mancanza di efficacia di HCQ a fronte di un aumento degli eventi avversi, seppur non gravi. Per rendere conclusive le conoscenze disponibili, in tale setting può ancora essere consentita l’esecuzione di studi clinici randomizzati controllati.

Modalità di prescrizione

L’eventuale prescrizione di idrossiclorochina nei pazienti COVID-19 si configurerebbe come uso off label, quindi non rimborsato dal SSN e sottoposto a specifiche regole prescrittive.

La somministrazione di HCQ nei pazienti COVID-19 a domicilio, potrà quindi avvenire sotto la responsabilità del medico prescrittore e previo consenso informato del singolo paziente.


Altri anticorpi monoclonali

Il Decreto del Ministero della Salute del 6 Febbraio 2021 autorizza in via temporanea, in attesa di finalizzare le procedure autorizzazione all’immissione in commercio (AIC), la distribuzione dei medicinali a base di anticorpi monoclonali per il trattamento di COVID-19. Gli anticorpi monoclonali sono attualmente privi di AIC nel territorio europeo e nazionale.

Sono oggetto di tale autorizzazione temporanea:

Il D.M. fa seguito al “Parere CTS AIFA su anticorpi monoclonali” della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) di AIFA, pubblicato in data 4/02/2021, che, pur considerando l’immaturità dei dati e le incertezze sull’entità del beneficio, ha stabilito a maggioranza che questi farmaci possano rappresentare un’opzione terapeutica per pazienti positivi a SARS-CoV-2 di età superiore a 12 anni, non ospedalizzati con sintomi di entità lieve/moderata insorti da non prima di 10 giorni, ma ad alto rischio di sviluppare una forma grave con conseguente aumento delle probabilità di ospedalizzazione e/o morte.

La CTS, in considerazione della situazione di emergenza e di mancanza di trattamenti standard di provata efficacia disponibili in questa specifica popolazione, ha ritenuto che questi anticorpi monoclonali possano essere resi disponibili con procedura straordinaria e a fronte di rivalutazione continua sulla base di nuove evidenze disponibili, disponibilità di nuove opzioni e decisioni da parte di EMA.

Aggiornamento 6 agosto 2021

Sulla Gazzetta Ufficiale del 6 agosto 2021, AIFA ha pubblicato due determinazioni:

  • Determina n. DG 911/2021 esprime parere positivo all’utilizzo dell’anticorpo sotrovimab che ha dimostrato un favorevole rapporto beneficio/rischio anche nei confronti delle principali varianti al momento circolanti di SARS-CoV-2. Anche per l’approvazione di questo nuovo anticorpo si è fatto ricorso alla procedura di autorizzazione alla temporanea distribuzione con Decreto del Ministro della Salute. Questo anticorpo si aggiunge quindi agli altri già disponibili (bamlanivamb/etesevimab e casirivimab/imdevimab).

  • Determina n. DG 912/2021 estende il possibile utilizzo della combinazione casirivimab/imdevimab nei pazienti adulti ospedalizzati per COVID-19, anche in ossigenoterapia convenzionale (non ad alti flussi e non in ventilazione meccanica), e con sierologia negativa per gli anticorpi IgG anti-Spike di SARS-CoV-2. I risultati dello studio clinico internazionale RECOVERY infatti mostrano un beneficio in termini di mortalità e di riduzione del rischio di progressione di malattia (ricorso alla ventilazione meccanica o evento morte) del trattamento con casirivimab e imdevimab in questa sottopopolazione.

Indicazioni terapeutiche delle associazioni di anticorpi monoclonali come farmaci per COVID-19

In base agli aggiornamenti di giugno 2021 delle informative per i pazienti e per gli operatori sanitari, si riportano le rispettive indicazioni.

Indicazioni terapeutiche di bamlanivimab ed etesevimab

Bamlanivimab ed etesevimab in associazione sono indicati per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) lieve o moderata, negli adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono ad alto rischio di progressione a COVID-19 severa.

Indicazioni terapeutiche di casirivimab e imdevimab

Casirivimab e imdevimab sono indicati per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) da lieve a moderata in pazienti adulti e pediatrici (di età pari e superiore a 12 anni) con infezione confermata in laboratorio da SARS-CoV-2 e che sono ad alto rischio di COVID-19 severa.

Indicazioni terapeutiche di sotrovimab

Sotrovimab è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) lieve o moderata, negli adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni che abbiano un peso corporeo di almeno 40 kg) che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono a rischio di progressione a COVID-19 severa.

Popolazioni ad alto rischio

Si definiscono ad alto rischio i pazienti che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

  • indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) ≥30, oppure >95° percentile per età e per genere
  • insufficienza renale cronica, incluse dialisi peritoneale o emodialisi
  • diabete mellito non controllato (HbA1c>9,0% 75 mmol/mol) o con complicanze croniche
  • immunodeficienza primitiva o secondaria
  • età >65 anni
  • malattia cardio-cerebrovascolare (inclusa ipertensione con concomitante danno d’organo)
  • broncopneumopatia cronica ostruttiva e/o altra malattia respiratoria cronica (ad es. soggetti affetti da asma, fibrosi polmonare o che necessitano di ossigenoterapia per ragioni differenti da SARS-CoV-2)
  • epatopatia cronica [Con seguente box di warning: “gli anticorpi monoclonali non sono stati studiati in pazienti con compromissione epatica moderata o severa”.]
  • emoglobinopatie
  • patologie del neurosviluppo e patologie neurodegenerative.

COVID-19 deve essere di recente insorgenza (e comunque da non oltre 10 giorni) e confermata da positività di esame virologico diretto per SARS-CoV-2. Il trattamento è possibile oltre i 10 giorni dall’esordio solo in soggetti con immunodeficienza che presentino: sierologia per SARS-COV-2 negativa e prolungata positività al tampone molecolare.
Nessun beneficio clinico è stato osservato con l’associazione bamlanivimab ed etesevimab nei pazienti ospedalizzati per COVID-19. Pertanto, né bamlanivimab ed etesevimab in associazione né con casirivimab e imdevimab devono essere usati in pazienti che:

  • sono ospedalizzati per COVID-19
  • ricevono ossigenoterapia per COVID-19
  • necessitano, a causa di COVID-19, di un aumento del flusso di ossigenoterapia cronica già in atto per comorbilità preesistente.

Suggerimenti di AIFA per l’uso degli anticorpi monoclonali nelle diverse aree geografiche in ragione delle varianti maggiormente circolanti

Nel comunicato stampa n. 658 del 5 agosto 2021, AIFA richiama l’attenzione sul fatto che gli anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 attualmente disponibili, pur presentando indicazioni sovrapponibili, si differenziano tra loro per capacità di neutralizzare le diverse varianti circolanti come evidenzia la letteratura più recente.

Gli anticorpi anti-SARS-CoV-2 disponibili in Italia mostrano attività antivirale nei confronti delle varianti come descritto di seguito:

  • adeguata nei confronti della variante alfa (lignaggio B.1.1.7): tutti (bamlanivamb/etesevimab, casirivimab/imdevimab e sotrovimab),
  • adeguata nei confronti della variante delta (lignaggio B.1.617.2): tutti (bamlanivamb/etesevimab, casirivimab/imdevimab e sotrovimab),
  • fortemente inibita nei confronti della variante beta (B.1.351): bamlanivamb/etesevimab,
  • adeguata nei confronti della variante beta (B.1.351): casirivimab/imdevimab e sotrovimab,
  • fortemente inibita nei confronti della variante gamma (P.1): bamlanivamb/etesevimab,
  • adeguata nei confronti della variante gamma (P.1): casirivimab/imdevimab e sotrovimab.

Pertanto, nelle aree geografiche in cui è presente una circolazione delle varianti beta e gamma, AIFA suggerisce di utilizzare gli anticorpi monoclonali (casirivimab/imdevimab e sotrovimab) efficaci contro tutte le varianti oppure di far precedere l’inizio della terapia dalla genotipizzazione/sequenziamento.

Registro di monitoraggio e d’uso appropriato degli anticorpi monoclonali

Il D.M. stabilisce l’istituzione di un registro di monitoraggio e d’uso appropriato degli anticorpi monoclonali a cura di AIFA. L’Agenzia comunicherà al Ministero l’eventuale sussistenza di condizioni per la sospensione o la revoca dell’autorizzazione sulla base dei dati di farmacovigilanza.

Tutte le informazioni aggiornate e dettagliate, compresi i report di monitoraggio, sono rese disponibili da AIFA nella pagina Uso degli anticorpi monoclonali per COVID-19.

Modalità di prescrizione

La CTS indica che la scelta in merito alle modalità di prescrizione e la definizione degli specifici aspetti organizzativi potranno essere lasciate alle Regioni.


Altri antivirali in fase di studio

Studi preclinici sull’antivirale molnupiravir (o EIDD-2801 o MK-4482) hanno mostrato risultati incoraggianti.


Informazioni aggiornate in tempo reale sui farmaci per COVID-19 e sulle relative sperimentazioni

L’OMS fornisce informazioni aggiornate in tempo reale sui farmaci e sulle relative sperimentazioni attraverso COVID-NMA. Inoltre pubblica la Therapeutics and COVID-19: living guideline.

In particolare, COVID-NMA mette a disposizione una mappa degli studi registrati e una tabella con le caratteristiche generali di ciascuna sperimentazione, una revisione sistematica dei risultati degli studi (compresi confronti tra i trattamenti per i quali sono disponibili dati) e un monitoraggio della trasparenza degli studi.

Il team di ricercatori di Cochrane e le altre istituzioni che partecipano a COVID-NMA aggiornano la sintesi degli studi ogni venerdì.

Altre informazioni sono reperibili dalla sezione del sito AIFA dedicata alle sperimentazioni cliniche su COVID-19.

SIMG (Società italiana di medicina generale e delle cure primarie) e SIMIT (Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali) hanno messo a punto il manuale: Il percorso del paziente con Covid-19 dalle cure domiciliari tradizionali al linkage to care con i centri specialistici

SIMIT, inoltre, fornisce i protocolli dei trial sui farmaci per COVID-19.