Gilead Sciences ha presentato alla 28a CROI 2021, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (conferenza virtuale) ulteriori risultati su lenacapavir, inibitore del capside dell’HIV-1 a lunga durata d’azione.

Si tratta dei dati dello studio di fase II/III CAPELLA, che sta valutando lenacapavir in soggetti con infezione da HIV-1 multiresistente, con pesante esperienza di trattamento e con opzioni terapeutiche limitate.

Ulteriori dati su lenacapavir presentati al meeting virtuale CROI 2021 forniscono informazioni sul potenziale di interazione farmacologica di lenacapavir sulla risposta al dosaggio tra le persone con HIV e con insufficienza epatica da lieve a moderata nonché sul profilo di resistenza. 

Lo studio CAPELLA (NCT04150068) su lenacapavir, inibitore del capside dell’HIV-1 a lunga durata d’azione

CAPELLA è uno studio multicentrico globale di fase II/III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, concepito per valutare l’attività antivirale di lenacapavir – l’inibitore del capside dell’HIV-1 a lunga durata d’azione di Gilead – in persone con infezione da HIV-1 multiresistente pesantemente pretrattate. CAPELLA ha arruolato uomini e donne on HIV, e viene condotto presso centri di ricerca in Nord America, Europa e Asia.

Nello studio clinico CAPELLA, 36 adulti con resistenza multi-classe ai farmaci anti-HIV e con carica virale rilevabile durante un regime fallimentare, sono stati randomizzati 2:1 a ricevere per 14 giorni, oltre a continuare il rispettivo regime fallimentare (monoterapia funzionale):

  • lenacapavir orale o
  • placebo.

L’endpoint primario è la percentuale di partecipanti del gruppo 1 che ha ottenuto una riduzione ≥0,5 log10 copie/mL rispetto al basale dell’HIV-1 RNA alla fine del periodo di monoterapia funzionale.

Lenacapavir ha mostrato un profilo di sicurezza complessivamente favorevole, senza eventi avversi gravi correlati al farmaco in studio, e senza la necessità di interrompere il farmaco in studio per qualsiasi motivo durante il periodo di 14 giorni, comprese interruzioni dovute a eventi avversi. 

Dopo il periodo di monoterapia funzionale di 14 giorni, a tutti i partecipanti allo studio clinico CAPELLA viene offerto lenacapavir in aperto, in aggiunta a un regime di background ottimizzato. Questa fase di mantenimento dello studio, tuttora in corso, sta valutando:

  • la somministrazione sottocutanea di lenacapavir ogni sei mesi,
  • la sicurezza e l’efficacia di lenacapavir in aggiunta a un regime di background ottimizzato alle settimane 26 e 52.

Dati di sicurezza

Gli eventi avversi (EA) più comuni osservati in questo studio dopo quattro mesi includono gonfiore al sito di iniezione (23%) ed eritema (19%); nessun evento avverso ha determinato l’interruzione del trattamento. Due partecipanti allo studio hanno sperimentato mutazioni del capside emergenti dal trattamento, successivamente soppresse di nuovo in corso di trattamento con lenacapavir.

Dati dello studio CAPELLA presentati alla CROI 2021

Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario, dimostrando che una percentuale significativamente più alta di partecipanti, nella coorte randomizzata a ricevere lenacapavir, ha ottenuto una riduzione clinicamente significativa della carica virale di almeno 0,5 log10 copie/mL dal basale rispetto ai soggetti che hanno ricevuto placebo durante i 14 giorni di monoterapia funzionale (88% vs 17%, p <0,0001).

In particolare, coloro che hanno ricevuto lenacapavir (n=24) hanno ottenuto una riduzione media della carica virale maggiore in modo statisticamente significativo rispetto a coloro che hanno ricevuto placebo (n=12) durante il periodo di monoterapia funzionale (-1,93 log10 copie/ml vs. -0,29 log10 copie/mL, p <0,0001).

A 26 settimane, dopo aver ricevuto una singola dose di lenacapavir per via sottocutanea insieme a un regime di background ottimizzato, il 73% dei partecipanti allo studio CAPELLA (n=19/26) ha raggiunto una carica virale non rilevabile (<50 copie/mL).

Studio preclinico su GS-CA1

Oltre ai nuovi risultati ad interim dello studio CAPELLA, Gilead ha anche presentato quelli di uno studio preclinico condotto sui primati non umani con GS-CA1, una molecola strettamente analoga a lenacapavir, per la profilassi pre-esposizione (PrEP) dell’HIV.

Nel corso dello studio sono stati somministrati un’iniezione di

  • placebo o
  • 150 mg/kg di GS-CA1 o
  • 300 mg/kg di GS-CA1

(n=8 ciascuno), seguiti da un aumento settimanale delle sfide SHIV per via rettale per un massimo di 15 settimane, con successivo monitoraggio alla settimana 24.

Complessivamente, nel braccio placebo sono diventati infetti 8 animali su 8, mentre con GS-CA1:

  • 2/8 sono rimasti protetti nel braccio con dosaggio basso, 86% (p=0,0061) di riduzione del rischio di infezione,
  • 5/8 sono rimasti protetti nei braccio con dosaggio alto, 96% (p=0,0002) di riduzione del rischio di infezione.

In particolare, le infezioni nel gruppo di trattamento si sono verificate solo dopo un marcato periodo di washout del farmaco.

Questi dati preclinici dimostrano la potenziale utilità di un inibitore del capside a lunga durata d’azione per prevenire l’infezione da HIV. Possono contribuire a far avanzare la ricerca clinica che si occupa di valutare lenacapavir come potenziale opzione futura per la prevenzione dell’HIV.

Programma di sviluppo di lenacapavir

La sicurezza, l’efficacia e il dosaggio di lenacapavir sono in via di valutazione in diversi studi clinici, tuttora in corso. I dati dello studio di fase I, in corso, presentati a AIDS 2020 supportano la somministrazione sottocutanea di lenacapavir ogni sei mesi sia per il trattamento dell’HIV sia per studi di prevenzione.

Gilead aveva già annunciato l’intenzione di valutare l’uso di lenacapavir come opzione PrEP iniettabile, da somministrare ogni sei mesi ad adolescenti e giovani donne cisgender.

Gilead inoltre prevede un ulteriore studio con lenacapavir nella PrEP in:

  • maschi cisgender,
  • persone con esperienza trans,
  • individui di genere non binario che hanno rapporti sessuali con uomini.

Le date di inizio di entrambi gli studi sono previste per il 2021.

In particolare, durante la IDWeek 2020, l’azienda ha annunciato l’aggiunta di un nuovo braccio allo studio sulla prevenzione dell’HIV nelle donne. Questo valuterà l’uso di lenacapavir come opzione PrEP iniettabile somministrata ogni sei mesi.

Lenacapavir

Lenacapavir è un inibitore sperimentale del capside dell’HIV-1 a lunga durata in fase di sviluppo per il trattamento e la prevenzione dell’infezione da HIV. È concepito per inibire la replicazione dell’HIV, poiché:

  • interferisce con lo smontaggio del nucleo del capside dell’HIV,
  • inibisce il ruolo delle proteine ​​del capside durante la traslocazione di RNA/DNA virale verso il nucleo,
  • interrompe l’assemblaggio del nucleo del capside.

Il meccanismo del profilo d’azione multistadio di lenacapavir si distingue dalle classi di agenti antivirali attualmente approvate. La maggior parte degli agenti antivirali agisce infatti su un solo stadio della replicazione virale. Lenacapavir, invece, è stato sviluppato per inibire l’HIV in più fasi del suo ciclo vitale. Inoltre non presenta alcuna resistenza incrociata nota con altre classi di farmaci esistenti.

Lenacapavir è in fase di sviluppo come componente di un regime a lunga durata d’azione, in combinazione con altri agenti antiretrovirali, per il trattamento dell’infezione da HIV-1.

Nel maggio 2019, la FDA ha concesso la Breakthrough Therapy Designation (“designazione di terapia fortemente innovativa”) per lo sviluppo di lenacapavir per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in combinazione con altri farmaci antiretrovirali in pazienti con pesante esperienza di trattamento e con multiresistenza.

Lenacapavir è una molecola sperimentale e non è approvato per alcun uso da alcuna Autorità Regolatoria; inoltre, la sua sicurezza ed efficacia non sono ancora note.

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